内分泌科学研究日次分析

概要

飽和脂肪酸がPRDX1の直接阻害を介してNASH進展を促進する機序が示され、PRDX1作動薬としてロスマリン酸がマウスで病態を改善することが報告されました。第3相RCT（LEAP-012）では、TACEにレンバチニブ＋ペムブロリズマブを追加すると、切除不能・非転移性肝細胞癌で無増悪生存期間が有意に延長しました。入院糖尿病患者におけるRCTメタ解析では、標準のベッドサイド即時検査にCGMを追加すると、Time in Rangeが改善しました。

研究テーマ

代謝性肝疾患における酸化ストレス機序と治療標的化
肝細胞癌に対する局所治療と全身療法の併用戦略
入院糖尿病管理における持続血糖モニタリングの活用

選定論文

1. パルミチン酸によるペルオキシレドキシン1のペルオキシダーゼ活性阻害は雄マウスの非アルコール性脂肪性肝炎を増悪させる

8.65Level V基礎/機序研究Nature communications · 2025PMID: 39799115

NASHではPRDX1のペルオキシダーゼ活性が低下し、パルミチン酸がPRDX1に結合して活性を阻害して病態を悪化させます。遺伝学的・機序的解析から、PRDX1はROSシグナルを抑えることで肝保護的に働き、ロスマリン酸はPRDX1に結合して活性化し、マウスのNASHを改善しました。

重要性: 飽和脂肪と酸化ストレスの直接的・創薬可能な連結機構をNASHで明示し、PRDX1の薬理学的活性化に対する構造学的根拠を提示します。

臨床的意義: 前臨床段階ながら、PRDX1のペルオキシダーゼ活性を標的とする治療（最適化されたPRDX1作動薬など）はNASH治療戦略となり得ます。ヒトでの安全性・選択性・有効性の検証が必要です。

主要な発見

NASHでは肝PRDXのペルオキシダーゼ活性が低下し、パルミチン酸がPRDX1に結合してその活性を阻害します。
PRDX1はH2O2の除去を介してSTATシグナル抑制、PTP酸化・脂質過酸化の防止により、3つの遺伝学的モデルで雄マウスのNASHを防御しました。
ロスマリン酸はPRDX1に結合（複合体結晶構造）し、過酸化反応性システインを安定化してPRDX1を活性化し、in vivoでNASHを軽減しました。

方法論的強み

in vivo遺伝学的モデル・生化学解析・X線結晶構造解析にまたがる収斂的な機序証拠。
構造学的検証を伴う小分子作動薬（ロスマリン酸）による薬理学的レスキュー。

限界

前臨床で主に雄マウスのデータであり、ヒトへの外挿と性差の検証が必要です。
PRDX1作動の選択性・薬物動態・安全性（例：ロスマリン酸）は臨床応用に向け十分評価されていません。

今後の研究への示唆: 雌モデルやヒト組織でのPRDX1作動検証、創薬適性の高い選択的PRDX1活性化薬の開発、NASHモデルでの長期有効性と安全性評価が求められます。

2. 切除不能・非転移性肝細胞癌に対するTACE＋レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法と二重プラセボの比較（LEAP-012）：多施設共同、無作為化二重盲検、第3相試験

8.45Level Iランダム化比較試験Lancet (London, England) · 2025PMID: 39798578

第3相LEAP-012試験では、TACEにレンバチニブ＋ペムブロリズマブを追加することで、切除不能・非転移性HCCにおいて無増悪生存期間が延長しました（中央値14.6か月 vs 10.0か月、HR 0.66、片側p=0.0002）。全生存期間は24か月時点で好ましい傾向を示し、併用群では有害事象が多く発生しました。

重要性: 大規模かつ二重盲検の多施設第3相試験として、標準局所治療であるTACEに全身療法（レンバチニブ＋ペムブロリズマブ）を併用する有効性を高いエビデンスで示しました。

臨床的意義: 追跡延長で全生存期間の有意差が確認されれば、Child-Pugh Aの切除不能・非転移性HCCにおける新たな標準治療となり得ます。高血圧などの毒性管理が重要です。

主要な発見

TACE＋レンバチニブ＋ペムブロリズマブは、TACE＋プラセボに比べ無増悪生存期間を延長しました（中央値14.6か月 vs 10.0か月、HR 0.66、片側p=0.0002）。
24か月全生存率は75% vs 69%（HR 0.80、片側p=0.087）で、統計学的有意差には至らないものの好ましい傾向でした。
グレード3以上の治療関連有害事象は71% vs 32%で、高血圧と血小板減少が多く、治療関連死亡は2% vs <1%でした。

方法論的強み

無作為化二重盲検・多施設第3相デザインで、PFSは独立中央判定により盲検評価。
事前規定の評価項目、層別化無作為化、試験登録（NCT04246177）。

限界

中間解析時点で全生存期間の有意差は未達であり、追跡延長が必要です。
併用群で毒性が高く、対象がChild-Pugh Aに限られるため汎用性に制約があります。

今後の研究への示唆: 成熟したOS解析、バイオマーカーに基づく患者選択、毒性低減戦略、費用対効果評価が実装の鍵となります。

3. 非ICU入院糖尿病患者における持続血糖モニタリングとベッドサイド即時検査の併用：ランダム化比較試験のシステマティックレビューとメタアナリシス

7.5Level IメタアナリシスDiabetes research and clinical practice · 2025PMID: 39798897

6件のRCT（総数979例）の統合解析で、非重症の入院糖尿病患者において、標準のPOC検査にCGMを追加すると、Time in Rangeが7.24ポイント有意に増加しました（95%CI +5.06～+9.42、P<0.00001）。

重要性: 入院糖尿病管理へのCGM導入が血糖管理指標の改善に結びつくことをRCTエビデンスで示しました。

臨床的意義: 非ICU入院糖尿病患者では、POC検査に加えてCGMを導入する院内プロトコルの整備が推奨されます。アラーム運用、人員配置、データ運用などの体制整備が重要です。

主要な発見

非ICU入院糖尿病患者を対象とする6件のRCT（n=979）で、CGM＋POCとPOC単独を比較しました。
CGM追加でTime in Rangeが＋7.24%改善しました（95%CI +5.06～+9.42、P<0.00001）。

方法論的強み

ランダム化比較試験に限定しており、内的妥当性が高い。
臨床的に重要な血糖指標（Time in Range）で一貫した効果が示された。

限界

試験数が限られ、施設・プロトコル間の異質性があり得る。その他の血糖・安全性指標の詳細は抄録では不十分。
ICUや外科系患者、資源制約のある病院への外挿性は不明。

今後の研究への示唆: CGM機種間の直接比較、費用対効果、低血糖・アラート・業務統合、臨床アウトカム（在院日数、再入院）評価が求められます。