内分泌科学研究日次分析

概要

代謝・神経内分泌腫瘍領域で3本の研究が前進を示した。GPR119作動薬DA-1241がTFEB依存性オートファジーを介して脂肪肝を改善し、フォリスタチンによるアクチビンA拮抗が糖尿病性腎症における線維化と老化関連炎症を軽減し、1,294例の神経内分泌腫瘍におけるDLL3発現の多施設解析が標的治療の選択を具体化した。オートファジーと細胞老化経路を治療標的とする可能性と、バイオマーカーに基づく治療選択の精緻化が示唆される。

研究テーマ

代謝性疾患における治療標的としてのオートファジー・リソソーム生物学
糖尿病性腎症における細胞老化と炎症シグナル伝達
神経内分泌腫瘍におけるバイオマーカー駆動の精密医療

選定論文

1. GPR119作動薬DA-1241はTFEB介在性オートファジーの亢進を介して脂肪肝を改善する

81Level III基礎/機序研究Diabetes · 2025PMID: 40153257

DA-1241はGPR119を活性化し、TFEBの核内移行・オートファジー・リソソーム活性を亢進して肝脂質蓄積を低減した。TFEBまたはGPR119の欠損で効果が消失し、TFEB介在性オートファジーが作用機序であることが示された。

重要性: 創薬可能なGPCRであるGPR119とTFEB駆動のオートファジーを機序的に結びつけ、脂肪肝を反転させうる経路を提示した点で、糖尿病合併NAFLDの治療開発に直結する。

臨床的意義: 2型糖尿病患者のNAFLD/脂肪性肝疾患に対するGPR119作動薬の臨床試験推進を支持し、オートファジーやTFEB関連指標を用いたバイオマーカー戦略が有用となる可能性がある。

主要な発見

DA-1241は肝細胞モデルでTFEBの核内移行とオートファジーを誘導し、リソソーム活性を増加させた。
高脂肪食マウスで肝トリグリセリド、肝酵素、NAFLDアクティビティスコアを低下させ、耐糖能とインスリン感受性を改善した。
GPR119ノックダウンやTFEB欠損（細胞および肝特異的ノックアウト）では抗脂肪肝効果が失われ、TFEB依存性が示された。

方法論的強み

TFEB欠損細胞および肝特異的Tfebノックアウトマウスによる機序の必須性の実証。
Lysotracker、DQ-Red BSA、mRFP-LC3共局在など多角的アッセイでのin vitro/in vivoの整合的証拠。

限界

前臨床モデルに限定されており、NAFLD患者での薬力学と安全性は未検証。
HeLa由来のTFEB欠損や肝細胞系はヒト肝細胞生理を完全には再現しない可能性がある。

今後の研究への示唆: オートファジー/TFEBバイオマーカーを用いたDA-1241のNAFLD/MASLDに対する初回臨床試験の実施。他のオートファジー調節薬との比較やNASH線維化モデルでの検証。

2. フォリスタチンによるアクチビンA拮抗はマウス糖尿病性腎症で腎線維化・障害・細胞老化関連炎症を軽減する

71.5Level III基礎/機序研究Kidney360 · 2025PMID: 40152935

加速型糖尿病性腎症モデルにおいて、フォリスタチンはアクチビンAシグナルを拮抗し、老化負荷、マクロファージ浸潤、炎症経路、線維化を低減し、ポドサイト指標やアルブミン尿を改善した。老化抑制・抗線維化作用からアクチビンAがDKDの有望な治療標的であることが支持された。

重要性: 生物学的製剤（フォリスタチン）により普遍的な老化・線維化経路を標的化し、血行動態や血糖管理を超えたDKD治療への翻訳可能性を示す。

臨床的意義: 標準治療への補助としてアクチビンA経路拮抗薬の評価を示唆し、ヒト試験の実施により老化標的の腎保護療法となる可能性がある。

主要な発見

フォリスタチンは老化指標（p19）やSASP、線維化マーカーを低下させた。
腎形態を改善し、ポドサイトマーカー（ネフリン、WT1）を回復、アルブミン尿と線維化を減少させた。
マクロファージ/白血球浸潤とインフラマソーム活性化を低下させ、TLR4/NF-κB経路抑制が示唆された。

方法論的強み

アンジオテンシンII併用の加速型db/db腎症モデルによる頑健な障害誘導。
形態・分子指標・免疫浸潤・機能バイオマーカーを統合した多面的評価により機序的結論を裏付け。

限界

動物研究であり、ヒトでの用量設定・薬物動態・安全性データがない。
投与終了後の老化抑制効果の持続性が不明。

今後の研究への示唆: 循環アクチビンAを予測バイオマーカーとして定量し、老化・線維化指標を主要評価項目とする初期DKD臨床試験でフォリスタチン/アクチビン阻害薬を検証する。

3. 神経内分泌癌および神経内分泌腫瘍におけるDLL3発現：1294例の肺・肺外神経内分泌腫瘍からの多施設コホートの知見

69Level IIIコホート研究Endocrine pathology · 2025PMID: 40153138

1,294例のNENにおいて、DLL3は神経内分泌癌（特にSCNECとLCNEC）で高発現し、原発と転移の一致性も92.5%と高く、DLL3標的治療の選択を支持する。一方、GEP-NETでは低頻度であり、当該亜群での有用性は限定的である。

重要性: NENサブタイプ横断でのDLL3発現とその安定性を明確化し、小細胞肺癌以外でも抗DLL3薬の合理的な適用に資する。

臨床的意義: NECおよび肺カルチノイドでDLL3検査を行い、DLL3標的治療の適応判断に活用すべきことを支持する。GEP-NETや非神経内分泌癌での役割は限定的。

主要な発見

DLL3陽性率はSCNECで80.4%、LCNECで62.6%、MiNENで28.6%であったのに対し、GEP-NETや肺カルチノイドでは10.1%と低かった。
原発と転移でのDLL3発現は92.5%と高い一致性を示した。
一部の分化型亜型では単変量解析でDLL3陽性とOS低下が関連したが、病期・グレード調整後は独立性を示さなかった。

方法論的強み

大規模多施設コホート（NEN 1,294例）に外部対照（非NEN 479例）を併用。
原発・転移ペア（67組）で発現の一致性を直接評価。

限界

施設間で免疫染色手法や定量法が不均一である可能性。
後ろ向きデザインのため因果関係や治療反応との直接的な関連付けに限界がある。

今後の研究への示唆: DLL3状態で層別化したNECに対するDLL3標的治療の前向き試験の実施、DLL3測定の標準化と報告基準の確立。