内分泌科学研究日次分析
本日の内分泌学の主要成果は、再生医療と精密医療にまたがる進展である。コルチゾール分泌・生理刺激への反応性を示し、両側副腎摘出マウスを救済し、PRKACA変異によるクッシング症候群をモデル化するヒト副腎皮質オルガノイドの確立、膵島α・β・δ細胞での炎症性シグナルを網羅的に描出した細胞型別プロテオーム／ホスホプロテオームアトラス、そして副腎皮質癌におけるWee1阻害薬（AZD1775）の抗腫瘍活性と併用可能性を示す前臨床エビデンスである。
概要
本日の内分泌学の主要成果は、再生医療と精密医療にまたがる進展である。コルチゾール分泌・生理刺激への反応性を示し、両側副腎摘出マウスを救済し、PRKACA変異によるクッシング症候群をモデル化するヒト副腎皮質オルガノイドの確立、膵島α・β・δ細胞での炎症性シグナルを網羅的に描出した細胞型別プロテオーム／ホスホプロテオームアトラス、そして副腎皮質癌におけるWee1阻害薬（AZD1775）の抗腫瘍活性と併用可能性を示す前臨床エビデンスである。
研究テーマ
- オルガノイドを用いた再生内分泌学
- 膵島生物学の単一細胞型別プロテオミクス
- 副腎癌におけるDNA損傷チェックポイント標的治療
選定論文
1. ヒト副腎皮質オルガノイド：組織再生と疾患モデル化への応用
帯状層の性質を保持しコルチゾールを分泌する拡張可能なヒト副腎皮質オルガノイドを樹立した。オルガノイドは生理刺激に応答し、副腎摘出マウスを救済するとともに、PRKACA L206R変異によるコルチゾール産生腺腫をモデル化した。副腎疾患研究と再生医療に資する強力な基盤である。
重要性: 機能的ステロイド産生・生体内救済・遺伝子改変による疾患モデル化を兼ね備えた初のヒト副腎皮質オルガノイドであり、副腎不全やクッシング症候群研究の大きな未充足ニーズに応える。
臨床的意義: 原発性副腎不全に対する自家再生医療の前臨床基盤となり、PRKACA変異に起因するコルチゾール産生腫瘍の薬剤評価にも活用可能である。
主要な発見
- 帯状層アイデンティティとコルチゾール分泌能を保持する拡張可能なヒト副腎皮質オルガノイドを確立。
- オルガノイドは生理刺激に反応し、副腎摘出マウスを救済した。
- PRKACA L206R変異を導入してコルチゾール産生腺腫をモデル化し、クッシング症候群研究に資する。
方法論的強み
- ヒト由来オルガノイドで機能的アウトカム（ホルモン分泌・生体内救済）を評価。
- 遺伝子工学（PRKACA L206R）により精密な疾患モデル化を実現。
限界
- オルガノイドの系譜は主に帯状層であり、球状層・網状層機能の詳細は示されていない。
- 長期的安全性・免疫原性・移植に向けたスケールアップは未評価である。
今後の研究への示唆: 複数層（球状層・帯状層・網状層）を含む副腎オルガノイド作製法の確立、移植後の定着性と免疫適合性の評価、腫瘍やステロイド合成異常の創薬スクリーニングへの展開が望まれる。
2. 細胞型別プロテオーム・ホスホプロテオーム解析による成体マウス膵島細胞多様性の解読
細胞分取と高感度質量分析を用い、成体マウスの膵島α・β・δ細胞の深層プロテオーム／ホスホプロテオームアトラスを提示した。IFN-γは全内分泌細胞型で炎症性シグナルを誘導し、各細胞型で7000超のリン酸化部位から細胞特異的シグナル網を明らかにした。
重要性: 膵島生物学と自己免疫の基盤となる蛋白質・リン酸化参照データを提供し、1型糖尿病や膵島ストレスにおける標的探索を加速する。
臨床的意義: 膵島炎症や生存に関わるバイオマーカー・治療標的の開発を導き、自己免疫性糖尿病でのβ細胞機能温存戦略の策定に資する。
主要な発見
- 各膵島内分泌細胞型で6000超の蛋白質を同定した細胞型別プロテオームアトラスを作製。
- IFN-γ暴露によりα・β・δ細胞すべてで炎症性プロテオーム変化を確認。
- 細胞型ごとに7000超のリン酸化部位を描出し、細胞特異的シグナル経路を解明。
方法論的強み
- 細胞分取と高深度プロテオーム／ホスホプロテオーム解析により細胞型解像度を確保。
- 自己免疫関連ストレスを模倣するIFN-γを用いた摂動解析。
限界
- マウス膵島モデルでありヒト膵島プロテオームを完全には再現しない可能性がある。
- 新規同定標的の機能検証は生体内では未実施。
今後の研究への示唆: アトラスをヒト膵島へ拡張し、単一細胞トランスクリプトーム／エピゲノムと統合、β細胞保護候補経路の機能検証を進める。
3. 副腎皮質癌におけるWee1阻害薬AZD1775の抗腫瘍効果の前臨床評価
Wee1阻害薬AZD1775はACC移植腫瘍でEDP-Mに匹敵する抗腫瘍活性を示し、in vitroではEDP-Mとの併用で増殖抑制に相乗効果、コルチゾール分泌抑制に加算効果を示した。細胞系では耐性機序としてMyt1上昇が示唆され、EDP-M併用で軽減した。
重要性: 治療選択肢が乏しい稀な内分泌悪性腫瘍に対し、Wee1阻害の有効性を示し、標準療法EDP-Mとの併用の機序的根拠を提供する。
臨床的意義: AZD1775のACCへの臨床応用を後押しし、EDP-M併用試験を優先化する根拠となる。これにより有効性向上、コルチゾール過剰の抑制、耐性抑制が期待される。
主要な発見
- AZD1775はACC細胞の生存・増殖を抑制し、in vivoでEDP-Mと同等の抗腫瘍効果を示した。
- AZD1775はin vitroでEDP-Mと相乗し、コルチゾール分泌を加算的に抑制した。
- Wee1阻害でMyt1上昇が細胞系で認められ、一次ACC細胞ではEDP-M併用により軽減した。
方法論的強み
- 耐性機序（Myt1）の機能解析を含むin vitro／in vivo前臨床モデルの統合評価。
- 標準治療EDP-Mとの薬理学的併用検討と、ホルモン分泌（機能的アウトカム）の評価。
限界
- 移植モデルがNCI-H295Rに限られ、一般化に制約がある。生存指標は未評価。
- 臨床データがなく、至適用量・投与スケジュールやヒトでの毒性は未確立。
今後の研究への示唆: AZD1775のACCにおける早期臨床試験を進め、EDP-Mとのバイオマーカー駆動型併用を検証し、Myt1を耐性マーカーかつ併用標的として妥当化する。