高血糖はLRPPRCのK223乳酸化を介してミトコンドリア障害を誘発し認知機能を損なう

概要

高血糖がAARS2依存性にLRPPRC K223の乳酸化を誘導し、ミトコンドリアmRNA安定性を破綻させて神経細胞アポトーシスと認知低下を惹起することを示した。競合阻害ペプチドは糖尿病マウスの認知機能を回復させ、患者血漿のLRPPRC K224乳酸化は認知障害の予測因子となった。

主要発見

• 高血糖は海馬ニューロンでAARS2を介してLRPPRC K223の乳酸化を増加させ、LRPPRC–SLIRP相互作用を弱め、ミトコンドリアmRNAを不安定化させる。
• LRPPRC K223乳酸化を競合的に阻害する短鎖ペプチドは、糖尿病マウスの認知障害を改善した。
• 前向き大規模コホートにおいて、血漿LRPPRC K224乳酸化の上昇は2型糖尿病患者の認知障害を独立して予測した。

臨床的意義

血漿LRPPRC K224乳酸化は認知機能低下リスク層別化のバイオマーカーとなり得る。AARS2–LRPPRC乳酸化軸の阻害は、臨床応用が実現すれば神経保護戦略の新規標的となる可能性がある。

限界

• 抄録ではヒトコホートのサンプルサイズや追跡期間が明示されていない。
• ペプチドの有効性・安全性は前臨床段階であり、臨床応用には早期臨床試験が必要。

今後の方向性

血漿LRPPRC乳酸化の予後・薬力学バイオマーカーとしての検証と、AARS2–LRPPRC軸を標的とした糖尿病性認知障害に対する初期臨床試験の実施。