呼吸器研究日次分析
第3相ランダム化試験により、高リスクの肺動脈性肺高血圧症でソタテセプト追加投与が死亡・移植・入院を大幅に減少させることが示されました。ALK陽性肺癌では、一次治療アレクチニブに対する早期耐性の主因として、オフターゲットのMETおよびNF2変異が多く、EML4-ALKバリアント特異的なパターンが認められました。実験的急性呼吸窮迫症候群では、人工呼吸器による肺障害は機械的パワーの総量ではなく、一回換気量と呼吸数の組み合わせ（パワーのかかり方）に依存することが示されました。
概要
第3相ランダム化試験により、高リスクの肺動脈性肺高血圧症でソタテセプト追加投与が死亡・移植・入院を大幅に減少させることが示されました。ALK陽性肺癌では、一次治療アレクチニブに対する早期耐性の主因として、オフターゲットのMETおよびNF2変異が多く、EML4-ALKバリアント特異的なパターンが認められました。実験的急性呼吸窮迫症候群では、人工呼吸器による肺障害は機械的パワーの総量ではなく、一回換気量と呼吸数の組み合わせ（パワーのかかり方）に依存することが示されました。
研究テーマ
- 肺高血圧症治療
- 肺癌における分子標的薬耐性機序
- 人工呼吸関連肺障害と機械的パワー構成要素
選定論文
1. 高死亡リスクの肺動脈性肺高血圧症患者に対するソタテセプト
最大限の背景治療を受ける高リスクPAH 172例の第3相試験で、ソタテセプト追加は死亡・移植・PAH関連入院の複合アウトカムをプラセボ比で76%低減（HR 0.24）し、効果により早期終了となった。有害事象は鼻出血と毛細血管拡張が多かった。
重要性: 硬いアウトカムの著明な改善を示した決定的なRCTであり、アンメットニーズが高い集団における治療アルゴリズムの変更が見込まれるため重要である。
臨床的意義: 最適化された背景治療にもかかわらず1年死亡リスクが高いWHO機能分類III/IVのPAH患者に対し、ソタテセプトの追加投与を検討し、鼻出血や毛細血管拡張のモニタリングを行うべきである。
主要な発見
- 主要複合エンドポイントはソタテセプト17.4%、プラセボ54.7%（HR 0.24, 95% CI 0.13–0.43）。
- 各構成要素でも低下：死亡（8.1% vs 15.1%）、肺移植（1.2% vs 7.0%）、PAH悪化による入院（9.3% vs 50.0%）。
- 有効性により中間解析で早期終了。鼻出血と毛細血管拡張が最も多い有害事象であった。
方法論的強み
- 臨床的に重要な硬いエンドポイントを用いたランダム化プラセボ対照第3相試験。
- 事前規定の中間解析・停止規則を備えたイベント駆動型解析および多施設登録。
限界
- 早期終了により効果推定が過大となる可能性や長期安全性データの制限がある。
- サンプルサイズが比較的少数（n=172）で、企業資金提供によるバイアスの可能性がある。
今後の研究への示唆: 生存と右心リモデリングの長期追跡、直接比較や併用試験、より広いPAH表現型での評価が求められる。
2. METおよびNF2変異はALK陽性非小細胞肺癌における一次治療アレクチニブへの原発性／早期耐性を付与する
再発したALK陽性NSCLC 108例の解析で、一次アレクチニブ開始6か月以内の耐性はオフターゲットのMET・NF2変異が優勢で原発性／早期耐性を形成していた。耐性機序はEML4-ALKバリアント特異的で、v1はオフターゲット、v3はオンターゲットが主体であった。二次治療後の変異スペクトラムもバリアントで異なった。
重要性: 早期耐性の生物学と介入可能な標的（METなど）を同定し、バリアント別の監視や初期併用療法の合理化に資するため重要である。
臨床的意義: 治療前および治療早期の分子プロファイリング（MET/NF2含む）とEML4-ALKバリアントの判定により、耐性出現を見越した監視やMET阻害薬併用などの早期戦略に役立つ可能性がある。
主要な発見
- 一次アレクチニブ6か月以内では、オンターゲットALK変化よりもオフターゲットのMET・NF2変異が多く、原発性／早期耐性の主因であった。
- EML4-ALKバリアントによって耐性パターンが異なり、v1では耐性の50%がオフターゲット（オンターゲットの寄与なし）、v3では46%がオンターゲットであった。
- 二次治療後、v1でL1196M（42%）とG1269A（25%）、v3でG1202R（45%）が頻出した。
方法論的強み
- 一次・二次治療をまたぐ再発108例に対する体系的な標的遺伝子シーケンス。
- EML4-ALKバリアント別の詳細解析により生物学的に意味のある層別化を実現。
限界
- 観察研究であり、症例選択や治療の不均一性によるバイアスの可能性がある。
- 機能的検証が乏しく、併用療法アウトカムとの前向きな関連づけが限定的。
今後の研究への示唆: 治療前・早期変化に基づくMET標的併用の前向き試験や、バリアントに基づくリキッドバイオプシーを含む適応的モニタリングの検証が必要。
3. 同等の機械的パワーでも呼吸変数の組み合わせにより肺障害が異なる：実験的急性呼吸窮迫症候群における検討
同一の機械的パワーに合わせた換気でも、高Vt・低RR設定は、低Vt・高RRより過膨張・浮腫および上皮・内皮・ECM損傷のバイオマーカー上昇をもたらした。VILIはパワーの総量ではなく、そのかけ方に依存することが示された。
重要性: 機械的パワーを単一目標とする従来概念に疑義を呈し、構成要素（VtとRR）の配分が損傷に与える影響を示すことで肺保護換気の概念を洗練させる。
臨床的意義: 人工呼吸設定では、機械的パワーが同等でも低一回換気量を優先し、ドライビング圧・プラトー圧の低減を重視して周期的ストレスを抑えるべきである。
主要な発見
- 同一パワーでも、超高Vt・超低RRは低Vt・高RRに比べて過膨張・浮腫・損傷バイオマーカーが有意に増大した。
- プラトー圧・ドライビング圧は低Vt/高RRから超高Vt/超低RRへ段階的に上昇し、損傷の重症度に並行した。
- 炎症（IL-6）、伸展（アンフィレグリン）、上皮損傷（SP-B）、内皮損傷（VCAM-1, ANGPT2）、ECM損傷（ベルシカン、シンデカン）は超高Vt群で最大であった。
方法論的強み
- 機械的パワーを一致させた換気戦略を用いる厳密な実験的ARDSモデル。
- 上皮・内皮・ECM損傷を網羅する病理および分子バイオマーカーを含む多層的評価。
限界
- 動物モデルで換気時間が短く（80分）、臨床への直接的外挿に制限がある。
- 低PEEP単一設定および特定のARDS誘導法は患者の多様性を反映しない可能性がある。
今後の研究への示唆: 同一パワー下でドライビング圧・プラトー圧を制限する換気プロトコルを、大動物モデルや臨床で検証する研究が望まれる。