呼吸器研究四半期分析
2025年第4四半期の呼吸器研究は、病原体横断の適用が可能なプラットフォーム解と宿主標的機序へと軸足を移しました。蛋白質言語モデルは重鎖/軽鎖ペア抗体のデノボ設計を可能にし、迅速応答型バイオ医薬の新たなパラダイムを示しました。血管接着生物学（Pセレクチン）は、コロナウイルスと血小板・内皮の相互作用を制御する修飾可能な宿主軸として浮上し、in vivoでのクリア可能性が示されました。粘膜ワクチンでは、欠損干渉粒子の製造制御によるLAIVの免疫幅拡大と、乳児向け経鼻RSVワクチンの高い免疫原性が進展しました。実用的大規模試験により、高齢者におけるRSV前融合Fワクチンの入院抑制効果と、デジタル・ナッジによるインフルエンザ接種率の集団レベル向上が示されました。さらに、母体アレルギーと新生児RSVが幼少期喘息リスクを規定する機序や、AERDにおける上皮代謝（ALDH2）制御が明らかとなり、予防介入の標的とタイミングを精緻化しました。
概要
2025年第4四半期の呼吸器研究は、病原体横断の適用が可能なプラットフォーム解と宿主標的機序へと軸足を移しました。蛋白質言語モデルは重鎖/軽鎖ペア抗体のデノボ設計を可能にし、迅速応答型バイオ医薬の新たなパラダイムを示しました。血管接着生物学（Pセレクチン）は、コロナウイルスと血小板・内皮の相互作用を制御する修飾可能な宿主軸として浮上し、in vivoでのクリア可能性が示されました。粘膜ワクチンでは、欠損干渉粒子の製造制御によるLAIVの免疫幅拡大と、乳児向け経鼻RSVワクチンの高い免疫原性が進展しました。実用的大規模試験により、高齢者におけるRSV前融合Fワクチンの入院抑制効果と、デジタル・ナッジによるインフルエンザ接種率の集団レベル向上が示されました。さらに、母体アレルギーと新生児RSVが幼少期喘息リスクを規定する機序や、AERDにおける上皮代謝（ALDH2）制御が明らかとなり、予防介入の標的とタイミングを精緻化しました。
選定論文
1. 大規模言語モデルを用いた抗原特異的ペア鎖抗体の創製
蛋白質言語モデルは、SARS‑CoV‑2、H5N1、RSV‑Aに結合する重鎖/軽鎖ペアのヒト抗体をテンプレートなしでデノボ設計し、主要呼吸器病原体に跨る創薬プラットフォームを示しました。
重要性: 呼吸器脅威への対策タイムラインを短縮し得る汎用的な迅速応答型バイオ医薬創出ルートを提示しました。
臨床的意義: in vivo性能と安全性が確認されれば、治療・予防抗体開発とアウトブレイク対応の加速が期待されます。
主要な発見
- 配列情報のみから重鎖/軽鎖ペア抗体をデノボ生成。
- SARS‑CoV‑2・H5N1・RSV‑Aにわたる結合を検証。
- テンプレート非依存で新規かつ多様な配列を創出。
2. 母体アレルギーと新生児RSV感染はFc受容体介在性アレルゲン取り込みを介して相乗的に作用し、幼少期の喘息発症を促進する
レジストリ解析と新生児モデルにより、母体アレルゲン感作と新生児RSV様感染の重なりがFcRn/FcγR依存のアレルゲン取り込みを増強し、cDC2成熟とTh2プログラミングを促進して後年の喘息リスクを高めることが示されました。
重要性: 周産期免疫と小児喘息を機序的に結び付け、予防の介入時期と標的を明確化しました。
臨床的意義: RSV曝露時期におけるFcRn/FcγR依存プライミングの遮断を目指したリスク層別化および母体・乳児介入を支持します。
主要な発見
- 喘息親から出生しRSV細気管支炎を経験した乳児で後年の喘息リスクが上昇。
- 新生児期ウイルス感染はFc受容体を上方制御しcDC2成熟を促進。
- FcRnを介した母体アレルゲン特異的IgGがFcγR依存のアレルゲン取り込みとTh2プライミングを増強。
3. 欠損干渉粒子（DIP）比率の低い生インフルエンザワクチンは強力な免疫原性と交差防御を誘導する
低DIP LAIVはマウスで高DIP製剤に比べ、粘膜・全身免疫を強化し、H3N2/H1N1致死チャレンジに対し完全な交差防御を示し、免疫原性を左右する製造制御レバーを示しました。
重要性: 製造品質属性（DIP）を粘膜ワクチンの防御幅に直結する主要決定因子へと位置付け、即時の翻訳可能性を示しました。
臨床的意義: DIP最小化のヒト検証が得られれば、粘膜防御の拡大によりLAIVの有効性とパンデミック備えの向上が見込まれます。
主要な発見
- 低DIP LAIVは高DIP製剤より強い粘膜・全身免疫を誘導。
- 抗原提示能と粘膜細胞サブセットの増強を確認。
- 複数の致死性インフルエンザチャレンジに対して完全な交差防御を達成。
4. 高齢者における入院予防を目的としたRSV前融合Fワクチン
全国規模の実用的無作為化試験（n=131,276、60歳以上）で、二価RSV前融合FワクチンはRSV関連入院を大幅に減少させ、安全性は非接種と同等でした。
重要性: 十分に研究されてこなかった高齢者集団における季節的RSV予防の有効性について、高品質の無作為化エビデンスを提供しました。
臨床的意義: 60歳以上へのRSVpreF季節接種による入院負担軽減を支持し、接種率向上の取り組みと併走すべきです。
主要な発見
- RSV関連呼吸器入院が約83%減少。
- 下気道入院が約92%減少。
- 重篤な有害事象は群間で同等。
5. PセレクチンはSARS-CoV-2の血小板および内皮との相互作用を促進する
CRISPRaスクリーニングにより、Pセレクチンがスパイク依存結合を増強し、血管集積や血小板凝集を媒介する宿主因子であること、遮断により肺血管関連ウイルスがin vivoで除去されることが示されました。
重要性: 修飾可能な血管接着軸を明らかにし、in vivoで支持された宿主標的抗ウイルス補助療法の可能性を拓きました。
臨床的意義: 重症コロナウイルス疾患における血管内滞留と血栓性炎症の軽減を目的に、Pセレクチン標的化アプローチの開発を促進します。
主要な発見
- CRISPRaでSARS-CoV-2抑制因子の一つとしてPセレクチンを検証。
- Pセレクチンはスパイク依存結合を高めるが感染から細胞を保護；mRNA誘導でも感染阻止。
- Pセレクチン遮断により肺血管関連ウイルスがin vivoで除去。
6. 慢性疾患患者におけるインフルエンザワクチン接種率向上のためのデジタル・ナッジ
全国規模の実装型無作為化試験（n=308,978）で、行動理論に基づく電子レターが接種率を12.4ポイント増加させ、心血管便益を強調した反復メッセージが最も効果的でした。
重要性: 高リスク集団の呼吸器ワクチン接種率を即時に引き上げるスケーラブルで実用的なエビデンスを提供しました。
臨床的意義: 医療機関は反復的かつ個別化した電子レターを導入し、接種率向上と二次的心肺イベントの低減を期待できます。
主要な発見
- 電子レターは通常ケアよりも+12.4ポイントの上乗せ効果。
- 心血管便益を強調した反復メッセージが最大効果。
- サブグループ・シーズンを越えて一貫した効果を確認。
7. アスピリン増悪呼吸器疾患における呼吸器ALDH2低下とアルコール代謝異常および呼吸反応の関連
600例のAERDコホートに組織・培養データを統合し、頻回のアルコール誘発症状がIL‑4/IL‑13下で低下した上皮ALDH2と関連し、IL‑4Rα阻害（デュピルマブ）で可逆的であることを示しました。
重要性: 頻度の高いトリガーを可逆的代謝経路と既存の生物学的製剤に結び付け、バイオマーカー駆動のフェノタイピングを可能にしました。
臨床的意義: アルコール誘発へのカウンセリングを支持し、重症例にはIL‑4/IL‑13阻害の検討、層別化バイオマーカーとして鼻ALDH2の活用を提案します。
主要な発見
- 上気道・下気道のアルコール誘発症状は一般的で病勢コントロール不良と関連。
- 上皮ALDH2はIL‑4/IL‑13で低下し、AERD組織で低値。
- デュピルマブにより鼻ALDH2転写が上昇し臨床改善を伴う。
8. 乳幼児における生ワクチン型経鼻RSVワクチン
RSV未感染乳幼児を対象とした多施設第I/II相試験で、経鼻生RSVワクチンは用量一貫した中和抗体応答と許容可能な反応原性を示しました。
重要性: 粘膜プラットフォームにより小児予防の大きなギャップに取り組み、第III相評価の根拠を提供しました。
臨床的意義: 有効性の持続が確認されれば、経鼻RSV接種は乳児免疫を簡便化し入院を減らし得ます。
主要な発見
- RSV未感染児でプラセボを大きく上回る中和抗体価。
- 予期せぬ即時全身性有害事象なく反応原性は許容範囲。
- 用量・地域を越えた一貫性。