呼吸器研究日次分析
第3相ランダム化試験により、経口DPP-1阻害薬ブレンソカチブが気管支拡張症の増悪を有意に減少させ、抗好中球性炎症の新戦略となる可能性が示されました。前臨床研究では、ネウレグリン1が上皮バリアを安定化しネクロトーシスを抑制することで致死的な呼吸ウイルス感染から宿主を保護する因子であることが示されました。前向き研究では、BALF中のH3K18乳酸化の上昇が敗血症関連急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の早期診断・予後と関連し、乳酸化エピジェネティクスが臨床的に有用なバイオマーカーであることが示されました。
概要
第3相ランダム化試験により、経口DPP-1阻害薬ブレンソカチブが気管支拡張症の増悪を有意に減少させ、抗好中球性炎症の新戦略となる可能性が示されました。前臨床研究では、ネウレグリン1が上皮バリアを安定化しネクロトーシスを抑制することで致死的な呼吸ウイルス感染から宿主を保護する因子であることが示されました。前向き研究では、BALF中のH3K18乳酸化の上昇が敗血症関連急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の早期診断・予後と関連し、乳酸化エピジェネティクスが臨床的に有用なバイオマーカーであることが示されました。
研究テーマ
- 気管支拡張症増悪予防のための抗好中球性治療
- 上皮安定化による呼吸ウイルス障害への宿主標的保護
- 敗血症関連ARDSにおける乳酸化エピジェネティクス・バイオマーカー
選定論文
1. 気管支拡張症に対するDPP-1阻害薬ブレンソカチブの第3相試験
52週間の二重盲検第3相試験（n=1,721）で、ブレンソカチブ（10/25mg）はプラセボに比べ増悪年率を有意に低下させ、初回増悪までの時間を延長した。52週時点で増悪なしの割合もプラセボより高かった。
重要性: DPP-1を標的として好中球セリンプロテアーゼ活性を抑制する経口療法が増悪を減らすことを第3相で示し、病態生理に基づく新規治療選択肢を提示したため重要です。
臨床的意義: ブレンソカチブは、好中球優位の炎症を呈する気管支拡張症患者で増悪予防の選択肢となり得ます。今後、長期安全性や呼吸機能への影響を踏まえガイドライン実装が検討されます。
主要な発見
- 増悪年率はブレンソカチブ群1.02–1.04、プラセボ1.29（比率0.79および0.81、調整P=0.004および0.005）。
- 初回増悪までの時間が延長（ハザード比0.81および0.83、調整P=0.02および0.04）。
- 52週時点で増悪なしはブレンソカチブ48.5%に対しプラセボ40.3%。
方法論的強み
- 1,721例・52週間の大規模多施設二重盲検ランダム化デザイン。
- 事前規定の階層的評価項目と増悪の判定、時間解析を実施。
限界
- 抄録が途中で途切れており、呼吸機能や安全性の詳細が不明。
- 思春期例は少数であり、長期安全性やFEV1・QOLへの影響の詳細な報告が必要。
今後の研究への示唆: 長期安全性・効果持続性、呼吸機能・微生物学的影響の評価、および抗好中球プロテアーゼ治療の反応予測バイオマーカーの探索が必要です。
2. ネウレグリン1は通常致死的な呼吸ウイルス感染からの死亡を予防する
アトピー肺でNRG1が上昇し、外因性NRG1投与はNaïveマウスをSeVおよびインフルエンザ致死感染から保護した。保護は肺胞リークの低下と上皮ネクロトーシス抑制（MLKLリン酸化低下）と相関し、RSV感染ヒト気管支上皮でも同様の効果が示された。
重要性: 上皮バリア維持とネクロトーシス抑制により致死的ウイルス肺障害を制御する宿主因子を示し、宿主標的治療の可能性を示唆します。
臨床的意義: 前臨床段階ながら、上皮のレジリエンスを高めネクロトーシスを抑えるNRG1関連経路を、重症ウイルス性肺炎の補助療法として検討する根拠となります。
主要な発見
- NRG1投与はNaïveマウスのセンダイウイルスおよびマウス適応インフルエンザA感染による死亡を防いだ。
- 保護は肺胞上皮透過性の低下とMLKLリン酸化低下（ネクロトーシス抑制）と関連した。
- RSV感染ヒト気管支上皮でNRG1は上皮間リークとRIPK3/MLKL発現を低下させた。
方法論的強み
- 複数のウイルスモデル（SeV、インフルエンザ）に加え、ヒト気道上皮での検証。
- 上皮透過性やネクロトーシスマーカー（MLKLリン酸化、RIPK3/MLKL遺伝子発現）など機序指標を評価。
限界
- 前臨床のマウス研究であり、ヒトでの用量・投与タイミング・安全性は未確立。
- ウイルス株や宿主背景による変動の可能性があり、広範な検証が必要。
今後の研究への示唆: 至適用量・レジメンの確立、安全性評価、NRG1経路作動薬のトランスレーショナルモデルでの検証を経て、重症ウイルス性肺炎の早期臨床試験につなげるべきです。
3. 敗血症関連急性呼吸窮迫症候群におけるH3K18乳酸化の早期診断・予後予測能：前向き観察臨床研究
前向きICUコホート（n=91）で、BALF中H3K18乳酸化は敗血症関連ARDSで上昇し、ARDS発症を独立して予測（AUC 0.804）。SOFAとの併用で識別能が改善（AUC 0.830）。3日目のH3K18la上昇は死亡と関連した。
重要性: 病態生理に基づくエピジェネティック・バイオマーカーを提示し、敗血症関連ARDSの早期リスク層別化と予後予測に資する可能性があるため重要です。
臨床的意義: BALF中H3K18laはSOFAなどのスコアを補完し、ARDSリスクの早期同定と病勢モニタリングに有用となり得ます。実装には侵襲性の低い代替測定の検討が必要です。
主要な発見
- BALF中H3K18laは敗血症関連ARDSで有意に高く、乳酸・IL-6・TNF-α、APACHE II、SOFAと正相関（P<0.01）。
- H3K18laはARDS発症を独立予測（AUC 0.804）。SOFA併用でAUC 0.830（感度88.9%、特異度67.3%）に向上。
- 死亡群では3日目のH3K18laが有意に上昇。
方法論的強み
- 前向き観察で標準化した早期BALF採取（1日目、人工呼吸継続例で3日目）。
- 多変量ロジスティック回帰とROC解析を用い、重症度指標との臨床的に妥当な相関を評価。
限界
- 単施設かつ症例数が比較的少なく、外部検証が必要。
- BALF採取は侵襲的であり、血液など非侵襲的代替指標への展開が望まれる。
今後の研究への示唆: 多施設コホートでの検証、カットオフ設定、時間動態の検討、血漿や呼気系バイオマーカーなど非侵襲的検体での評価が求められます。