呼吸器研究日次分析

概要

本日の注目研究は3本です。AIで創出された初のTNIK阻害薬（レントセルチブ）が特発性肺線維症に対する無作為化第2a相試験で許容可能な安全性を示したこと、DCAF7阻害によりウイルス誘導性TFEB分解を防ぐ宿主標的型抗ウイルス戦略が機序レベルで解明されSARS-CoV-2動物モデルで有効性を示したこと、そしてmRNA-1345 RSVワクチンがリスクの高い18–59歳成人で高齢者のピボタル試験に非劣る中和抗体反応を誘導したことです。

研究テーマ

線維化肺疾患におけるAI創薬の臨床応用
リソソーム/TFEB経路を標的とした宿主依存型抗ウイルス機序
リスク高群の若年成人を対象としたRSVワクチン免疫ブリッジングの証拠

選定論文

1. 生成AIにより創出されたTNIK阻害薬の特発性肺線維症に対する無作為化第2a相試験

83Level Iランダム化比較試験Nature medicine · 2025PMID: 40461817

本多施設二重盲検無作為化第2a相試験では、AI創薬のTNIK阻害薬レントセルチブをIPFで評価し、12週間でプラセボと同程度の有害事象発現率を示しました。安全性は概ね許容可能で、初のクラス抗線維化薬としての開発継続を支持します。

重要性: 致死的な線維化肺疾患に対するAI創薬の初の無作為化試験の一つであり、トランスレーショナルな実現可能性と許容可能な安全性を示しました。

臨床的意義: 初期相で安全性中心の結果ながら、レントセルチブの大規模有効性試験への進展を支持し、現行抗線維化薬を超える治療選択肢拡大の可能性を示します。

主要な発見

IPFを対象とした12週間の無作為化二重盲検プラセボ対照第2a相試験（30 mg QD、30 mg BID、60 mg QD、プラセボの4群）。
治療下有害事象の発現率はレントセルチブ各用量群とプラセボで同程度（約70–83%）。
重篤有害事象はまれで、中止理由は主に肝毒性と下痢。
初のクラス標的であるTNIK阻害かつAI創薬という新規治療戦略をIPFで提示。

方法論的強み

多施設・二重盲検・無作為化・プラセボ対照という厳密なデザイン
安全性を主要評価項目とし用量探索群を設定した事前規定の評価

限界

全体サンプルが小さく（約71例）、観察期間が短い（12週間）
主要評価項目は安全性であり、有効性は探索的段階

今後の研究への示唆: 肺機能低下（例：FVC）、無増悪生存、画像・バイオマーカー反応性を主要評価項目とする長期大規模第2b/3相試験へ進み、至適用量の最適化を図るべきです。

2. ウイルス誘導性TFEBプロテアソーム分解の阻害：コロナウイルス感染に対する宿主中心治療戦略

76Level V基礎/機序研究Science advances · 2025PMID: 40465712

ウイルスがDCAF7とPAK2を介してTFEBのプロテアソーム分解を促し、リソソーム恒常性を破綻させる戦略が解明されました。DCAF7–TFEB相互作用を阻害する低分子はTFEBを回復させ、2種類の動物モデルでSARS-CoV-2感染を抑制する広域抗ウイルス活性を示しました。

重要性: コロナウイルスによる未解明の宿主経路ハイジャックを解明し、in vivo有効性を持つ阻害薬を提示した点で、新たな宿主標的型抗ウイルス薬クラスを確立しました。

臨床的意義: 前臨床段階ながら、変異逃避を受けにくい広域抗ウイルス薬としてDCAF7阻害薬の開発を支持し、直接作用型薬を補完する可能性があります。

主要な発見

コロナウイルスはリソソーム恒常性の司令塔であるTFEBのプロテアソーム分解を誘導する。
プロテオミクスとsiRNAスクリーニングにより、TFEB安定性はDCAF7とPAK2により協調制御されることを同定。
DCAF7–TFEB相互作用を阻害する低分子がTFEB分解を防ぎ、広域な抗ウイルス活性を発揮。
2種類の動物モデルでSARS-CoV-2感染抑制（減弱）を実証。

方法論的強み

質量分析・網羅的RNAiスクリーニング・ケミカルバイオロジーを統合した多角的機序解析
2種類のSARS-CoV-2動物モデルでのin vivo検証

限界

前臨床段階でありヒトでの安全性・有効性は未検証
評価は主にコロナウイルスモデルに限られ、他の呼吸器ウイルスへの汎用性検証が必要

今後の研究への示唆: 開発候補DCAF7阻害薬の治験届前試験へ進み、TFEB結合などのPK/PD・バイオマーカー関係を確立し、各種呼吸器ウイルスに対するスペクトラムを評価する。

3. RSV重症化リスクのある18–59歳成人におけるmRNA-1345の安全性・忍容性・免疫原性

75.5Level Iランダム化比較試験Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America · 2025PMID: 40464662

リスクの高い18–59歳成人において、mRNA-1345の50µg単回投与は良好に忍容され、RSV-A/Bに対するDay29の中和抗体GMTはピボタル試験の60歳以上に対して非劣性を達成し、反応はDay181まで持続しました。

重要性: RSV mRNAワクチンの若年リスク群への適応拡大を支える免疫ブリッジングの重要な証拠です。

臨床的意義: 承認されれば、18–59歳リスク群への接種によりRSV関連下気道疾患の負担軽減が期待されます。50µg用量は忍容性良好で中和抗体の持続も示しました。

主要な発見

18–59歳リスク群（n=999）での無作為化二重盲検第3相の免疫原性・安全性評価。
50µg群のDay29中和抗体GMTはピボタル試験の≥60歳に対して非劣性（RSV-A GMR 1.2、RSV-B GMR 1.1）。
セロレスポンスも非劣性を達成し、反応はDay181までベースライン超で持続。
要請有害反応は多くが軽〜中等度で短期間（中央値2日）。

方法論的強み

用量比較を含む無作為化・二重盲検デザイン
有効性ピボタル集団への事前規定の免疫ブリッジングにより有効性推定が可能

限界

当該年齢群での直接的な臨床有効性ではなく、歴史的集団への免疫ブリッジングである点
反応持続の追跡はDay181までであり、それ以降の長期有効性・安全性は今後の検証が必要

今後の研究への示唆: 各種リスクサブグループでの有効性研究を行い、RSV-LRTD減少など臨床エンドポイント、6か月超の持続性、同時接種戦略を評価すべきです。