遊離ヘモグロビンは肺血管内皮のヘパラナーゼ発現を亢進させ、敗血症におけるグリコカリックス破壊と炎症を促進する

概要

ヒト敗血症検体、腹膜炎マウスモデル、血管内皮ヘパラナーゼ欠損モデル、ヒト肺血管内皮細胞を用いて、CFH–ヘパラナーゼ経路が血管内皮グリコカリックス破壊と炎症を促進することを示した。酸化CFHはヘパラナーゼの発現・活性化を高め、ヘパラナーゼ欠損またはアセトアミノフェンによる作用軽減はグリコカリックス障害と炎症を抑制した。

主要発見

• ヒト敗血症では、循環血中遊離ヘモグロビンの高値が、ヘパラナーゼおよびヘパラン硫酸の上昇、ならびに不良な臨床転帰と関連した。
• 遊離ヘモグロビンは、細胞実験およびマウスモデルで肺血管内皮ヘパラナーゼ発現、グリコカリックス分解、全身・肺炎症を増加させた。
• 血管内皮ヘパラナーゼの欠損は遊離ヘモグロビンの有害作用を消失させ、アセトアミノフェンはその作用を軽減した。

臨床的意義

酸化遊離ヘモグロビンを低減する治療や血管内皮ヘパラナーゼ阻害により、微小循環障害と臓器傷害を予防できる可能性が示された。臨床応用には、血中CFHおよびヘパラナーゼを治療選択や薬力学的評価に用いるバイオマーカーとして検証する必要がある。

限界

• 臨床部分は主として関連性の解析であり、CFH–ヘパラナーゼ経路が患者転帰を修飾可能な決定因子であることは証明していない。
• アセトアミノフェンによる作用軽減は、臨床的に妥当な用量および敗血症発症後投与モデルでの検証が必要である。

今後の方向性

今後は、CFHの酸化状態とヘパラナーゼ活性を経時的バイオマーカーとして評価し、敗血症発症後に選択的ヘパラナーゼ阻害薬またはヘモグロビン標的治療を検証する必要がある。また、どの敗血症表現型がグリコカリックス標的治療から最も利益を得るかを明らかにすべきである。