パイリンインフラマソームは、筋損傷または摂取に由来する細胞外L-カルニチンのOCTN2依存性取り込みを感知する

概要

LPS負荷マウスおよびLPS刺激マウス・ヒトマクロファージを用い、細胞外L-カルニチンが高親和性輸送体OCTN2を介して取り込まれた後、パイリンインフラマソームを活性化することを示した。L-カルニチンはメバロン酸合成を抑制し、骨格筋損傷に対する炎症反応にもパイリンとOCTN2が必要であったため、筋損傷、食事性代謝物、自然免疫炎症を結ぶ新たな機序が示された。

主要発見

• 細胞外L-カルニチンは、LPS負荷マウスおよびLPS刺激マウス・ヒトマクロファージでパイリンインフラマソームを活性化した。
• L-カルニチンのOCTN2依存性細胞内取り込みとメバロン酸合成の抑制が、この炎症経路に必要であった。
• 骨格筋損傷に対する炎症反応にはパイリンとOCTN2が必要であり、筋由来L-カルニチンが損傷シグナルとして感知される可能性が示された。

臨床的意義

現時点で診療を直接変更する結果ではないが、OCTN2、L-カルニチン代謝、メバロン酸代謝、またはパイリンインフラマソームシグナルが将来の抗炎症治療標的となる可能性を示す。ヒト敗血症への応用には、この経路が臨床的に重要な病態表現型に関与することの検証が必要である。

限界

• この経路が敗血症患者または他のヒト炎症性疾患で因果的に重要であるかは、要旨からは確立されていない。
• L-カルニチン輸送またはパイリンシグナルを操作する治療の安全性と実行可能性は不明である。

今後の方向性

今後は、ヒト敗血症コホートでこの経路を検証し、血中または組織L-カルニチンが炎症重症度を予測するかを調べる必要がある。また、臨床的に妥当な感染・組織損傷モデルで、OCTN2、メバロン酸代謝、またはパイリンシグナルの選択的制御を検討すべきである。