麻酔科学研究日次分析
本日の注目研究は3件です。多施設第II相RCTと機序検証により、SARS‑CoV‑2肺障害でHIF1A安定化（バダダスタット）が有望と示された研究、術後体温と院内死亡のU字型関連を示した日本全国コホート研究、そして二施設無作為化試験で亜麻酔量エスケタミンが脊椎手術後の早期睡眠障害と疼痛を軽減した研究です。
概要
本日の注目研究は3件です。多施設第II相RCTと機序検証により、SARS‑CoV‑2肺障害でHIF1A安定化（バダダスタット）が有望と示された研究、術後体温と院内死亡のU字型関連を示した日本全国コホート研究、そして二施設無作為化試験で亜麻酔量エスケタミンが脊椎手術後の早期睡眠障害と疼痛を軽減した研究です。
研究テーマ
- 周術期生理とアウトカム
- 集中治療における新規治療・ドラッグリポジショニング
- 周術期鎮痛と睡眠ヘルス
選定論文
1. SARS-CoV-2関連肺障害における治療標的としてのHIF1Aの同定
マウスおよび遺伝学的検討で肺胞Hif1aの防御的役割とバダダスタットの有効性が示され、多施設二重盲検第II相RCT（n=448）では、14日目の重度肺障害の確率がプラセボより低下し、特にFiO2≧80%の重症低酸素患者で顕著であった。安全性は同等で、HIF標的遺伝子の誘導によりオンターゲット作用が確認された。
重要性: 機序（HIF1A）とRCTによる臨床シグナルを結び付け、重度低酸素において大きな効果の可能性を持つ経口薬のリポジショニングを示した点で重要である。
臨床的意義: バダダスタットなどのHIF安定化薬は重度低酸素性肺炎での評価候補となり得る。今後は大規模検証試験が必要で、ベースライン低酸素の重症度での層別化が示唆される。
主要な発見
- バダダスタットはSARS‑CoV‑2肺障害マウスモデルで転帰を改善し、患者でHIF標的遺伝子を誘導した。
- 第II相RCT（n=448）で、14日目の重度肺障害の推定確率はバダダスタット13.3%対プラセボ16.9%であった。
- ベースラインFiO2≧80%の患者で顕著な利益（バダダスタット12.1%対プラセボ79.1%）。
- 二重盲検下で安全性は両群同等であった。
方法論的強み
- 機序的前臨床データを伴う無作為化二重盲検多施設第II相デザイン
- 事前規定の臨床エンドポイントとオンターゲット薬力学（HIF標的遺伝子誘導）の評価
限界
- 主要評価項目の全体効果は小さく、サブグループ所見は検出力不足で仮説生成的である可能性
- 第II相であり死亡や長期転帰には十分な検出力がなく、外部検証が必要
今後の研究への示唆: 病原体関連肺障害における十分に検出力を備えた第III相試験を、ベースライン低酸素の重症度で層別化して実施し、至適投与タイミングや標準治療（抗炎症薬・抗ウイルス薬）との相乗性を検討すべきである。
2. 亜麻酔量エスケタミンの術後睡眠障害と疼痛への影響―腰椎椎体間固定術患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照二施設試験
二施設二重盲検RCT（n=80）において、亜麻酔量エスケタミンはPOD1の術後睡眠障害を有意に減少（33%対67%）、術後早期の安静・運動時疼痛を低下させ、QoR‑15をPOD1・3で改善した。
重要性: 回復の主要因である睡眠と鎮痛を、実装可能な補助療法で改善した点を、無作為化二重盲検で示したことが意義深い。
臨床的意義: 腰椎固定術において、亜麻酔量エスケタミンは術後早期の睡眠障害と疼痛を軽減し回復の質を高める補助療法として検討可能であり、患者選択とモニタリングに留意すべきである。
主要な発見
- POD1の術後睡眠障害：エスケタミン33%対プラセボ67%（P=0.003）。
- 術後1・3・6時間で安静時VAS疼痛が低値（いずれもP<0.05）。
- 術後1・3・6・24時間で運動時VAS疼痛が低値（いずれもP<0.05）。
- QoR‑15はPOD1（中央値107対99）およびPOD3（130対124）で改善。
方法論的強み
- 二施設での無作為化二重盲検プラセボ対照デザイン
- 検証済み評価指標（PSD発生率、VAS疼痛、QoR‑15）を所定の時点で評価
限界
- 症例数は比較的少なく、腰椎椎体間固定術に限定、追跡期間も短い
- 用量・投与詳細や有害事象の全容が抄録からは十分に把握できない
今後の研究への示唆: 多様な術式での大規模多施設試験により、有効性の再現性、至適用量、安全性、恩恵を受けやすい患者表現型の同定を進める必要がある。
3. 術後体温と院内死亡の関連：日本の重症患者157,028例を対象とした全国コホート研究
重症術後患者157,028例で、術後体温は院内死亡とU字型の関連を示し、<36.0℃と>40.0℃でリスク上昇、37.5–37.9℃で最小となった。低体温は感染源制御術の有無に関わらず有害で、高体温は感染源制御術後では死亡増加と関連しなかった。
重要性: 全国規模で体温と死亡の関係を明確化し、周術期体温管理と状況依存的な発熱対応に実践的示唆を与える。
臨床的意義: 術後低体温は積極的に回避すべきであり、発熱対応は状況に応じて判断—感染源制御術後の発熱は非感染性手術に比べ害が少ない可能性がある。
主要な発見
- 術後体温と死亡はU字型の関連を示し、最小リスクは37.5–37.9℃（調整OR0.62）。
- 36.0℃未満（OR2.15）および40.0℃超（OR1.41）で死亡増加。
- 低体温は感染の有無にかかわらず有害で、感染源制御術後では高体温と死亡の関連は見られなかった。
方法論的強み
- 多変量モデルとキュービックスプラインを用いた大規模全国コホート
- 手術適応（感染源制御の有無）による臨床的に妥当なサブグループ解析
限界
- 観察研究で因果推論は不可、残余交絡の可能性
- 体温測定方法や能動加温など周術期要因のばらつきがあり得る
今後の研究への示唆: 手術状況に応じた目標体温を検証する前向き介入研究や、低体温と不良転帰を結ぶ機序の解明が望まれる。