急性呼吸窮迫症候群研究週次分析

単一細胞トランスクリプトミクスとin vivo共感染モデルを統合した研究で、TNFSF14がインフルエンザ後早期に組織常在性肺胞マクロファージ（TR‑AM）を枯渇させ、肺炎球菌の二次増殖感受性を高める主要因であることを特定しました。経路中和や遺伝学的に改変したTR‑AM移入で病態が軽減し、重症ウイルス性ARDS患者のBALFでもTNFSF14上昇を確認しています。

重要性: ウイルス性肺障害から二次性細菌感染への連関を説明する機序的かつ創薬可能な経路を提示し、機能的介入とヒトBALFデータで裏付けられているため、ウイルス関連ARDSの予防戦略への明確なトランスレーション経路を提供します。

臨床的意義: TNFSF14シグナルは二次性肺炎球菌感染予防のバイオマーカー兼治療標的となり得るため、高リスクのウイルス性肺炎での経路遮断を検討する早期臨床試験が妥当です。

EB3（end‑binding protein 3）に対する低分子阻害薬の前臨床開発により、病的な内皮カルシウムシグナルを遮断することでARDS関連モデルの肺傷害回復が加速することが示されました。内皮の可薬化可能な節点としてEB3を薬理学的に実証しています。

重要性: 支持療法を超えて内皮バリア修復を直接標的化する実行可能な機序ベースの治療候補を提示しており、ARDS治療のトランスレーショナルな前進です。

臨床的意義: 毒性・薬物動態（GLP）評価を経れば、EB3阻害薬は肺胞‑毛細血管バリア修復を促進し人工呼吸期間短縮を狙う早期臨床試験へ進め得ます。

敗血症マウスと肺微小血管内皮細胞で、上昇した乳酸がH3K18ヒストン乳酸化を誘導し、ACSL4およびGATA2→LC3/NCOA4を介したフェリチノファジーを亢進して内皮フェロトーシスを惹起し、血管透過性を増大させて急性肺障害を悪化させました。ヒトS‑ARDSデータでも乳酸とフェロトーシス指標の上昇が不良転帰と関連しています。

重要性: 代謝（乳酸）とエピジェネティック標識および内皮フェロトーシスを結び付け、H3K18la、ACSL4、フェリチノファジーといった複数の介入可能な分子標的を提示しています。

臨床的意義: フェロトーシス阻害薬やエピジェネティック修飾薬の検証を支持し、敗血症関連ARDSで肺微小血管を保護するための乳酸管理が補助戦略となり得ることを示唆します。