循環器科研究月次分析

TOPMedおよびUK Biobankの6万人超を対象に、CHIPと主要ドライバー（DNMT3A、TET2、ASXL1）は免疫・炎症経路に富む多数の血漿タンパク質と関連しました。メンデルランダム化およびTet2欠損マウスのELISAにより、TET2-CHIPに起因する因果的なプロテオーム変化が支持されました。複数のCHIP関連タンパク質は冠動脈疾患の病態に関与するタンパク質と重複しました。

重要性: CHIPを循環炎症プロテオームに結び付け、因果推論と実験検証を伴う最大規模のマルチオミクス研究であり、CADとの機序的架橋とバイオマーカー候補を提供します。

臨床的意義: プロテオミクス署名はCHIP保有者のリスク層別化を精緻化し、抗炎症介入の優先付けに有用です。臨床リスクモデルへの統合と前向き検証が求められます。

Hat1はスクシニルトランスフェラーゼとして作用し、単球のH3K23スクシニル化を増加させ、心筋梗塞後の炎症性転写プログラムを増幅します。マウスMIモデルでのHat1欠損は梗塞サイズ縮小、心機能改善、炎症性リモデリング抑制を示しました。ヒトMI単球でもH3K23succの上昇が確認され、翻訳可能性を裏付けます。

重要性: MI後炎症を因果的に増幅する治療可能なエピジェネティック軸（Hat1–H3K23succ）を同定し、不適応リモデリング制御の精密標的を提示しました。

臨床的意義: 選択的Hat1モジュレーターが開発されれば、MI後の不適応リモデリングを抑える補助的抗炎症戦略として時期最適化が検討可能です。至適投与時期と安全性の確立が必要です。

移植片内に浸潤する形質細胞の単一細胞RNA解析と免疫グロブリン解析により、組換え抗体の多くがビリルビンに反応することが示されました。CAV病変ではビリルビン沈着とヘム分解酵素の発現が確認され、局所ヘム代謝が移植片内免疫応答の抗原ドライバーであることが示唆されました。

重要性: 局所ヘム代謝とビリルビン反応性抗体をCAVに結び付けるヒトでの初の機序的証拠であり、抗原ドライバーの再定義と新たな診断・治療戦略を示唆します。

臨床的意義: ヘム分解経路の標的化やビリルビン反応性抗体の中和によりCAV進行を変え得ます。組織・循環バイオマーカーの開発は移植片免疫活性化の早期検出に寄与します。

CREST‑2は、無症候性の高度（≥70%）頸動脈狭窄患者を対象に、集中的内科治療単独と、ステント留置術または内膜剥離術の上乗せを並行比較した観察者盲検RCTです。4年時点で、ステント併用群は内科治療単独に比べ主要複合イベントを有意に低下させ、内膜剥離術は有意差を示しませんでした。介入群では周術期リスクが高いものの、ステント群では後期の同側脳卒中が低下して相殺されました。

重要性: 現代的内科治療を前提に、無症候性頸動脈狭窄の管理を明確化し、ステントと内膜剥離の価値の差異を示した実臨床重視の無作為化エビデンスです。

臨床的意義: 高グレード無症候性頸動脈狭窄では、周術期リスクと術者熟練度を踏まえ、集中的内科治療にステント留置を追加する選択肢を検討すべきであり、内膜剥離の一律実施は支持されません。

バイオバンクのメタ解析で、特にTET2/ASXL1変異を伴うCHIPは大動脈弁狭窄症リスク上昇と関連しました。単一細胞解析とin vitroアッセイでは、マクロファージの炎症性・石灰化促進プログラムおよびオンコスタチンM分泌が弁石灰化に関与し、Tet2−/−骨髄移植マウスでは弁石灰化が増加しました。OSM抑制によりin vitroの石灰化効果は消失しました。

重要性: 集団遺伝学と機序検証を橋渡しし、CHIPを弁石灰化に結び付けるマクロファージOSM軸を定義し、バイオマーカーに基づく監視と治療標的化の機会を拓きます。

臨床的意義: とくにTET2/ASXL1変異のCHIP保有者では弁疾患の監視強化が妥当であり、OSMシグナルやCHIPクローンを標的とする治療は石灰化進行の抑制に向け検討価値があります。