内分泌科学研究月次分析

概要

今月の内分泌領域は、臨床アウトカムを変える脂質治療と、脂質貯蔵機構の解明が大きな潮流となった。NEJMの2件の試験では、APOC3アンチセンス薬（オレザルセン）が重度高トリグリセリド血症において中性脂肪を大幅に低下させるのみならず、急性膵炎発症を有意に減少させることが示された。さらに、別のNEJM試験はPCSK9阻害薬（エボロクマブ）の有効性を一次予防領域へ拡大した。Scienceの構造生物学研究は、アディポゲニン–セイピン軸が脂肪滴生合成の構造的調節因子であることを明確にし、脂質貯蔵障害に対する新規治療標的を提示した。エピゲノム・遺伝学に基づく精密リスク層別化や、SGLT2/GLP-1薬の心腎代謝領域への適応拡大も横断的テーマとして浮上した。

選定論文

1. 重度高トリグリセリド血症および膵炎リスク管理におけるオレザルセン。

88.5The New England journal of medicine · 2025PMID: 41211918

二重盲検ランダム化試験（n=1,061）で、月1回投与のオレザルセン（50/80 mg）は6か月時にプラセボ対比で中性脂肪を約49～72ポイント低下させ、急性膵炎発症も率比0.15で有意に減少させた。全体の安全性は概ね良好だが、80 mg群で肝酵素上昇・血小板減少・用量依存的な肝脂肪増加が多かった。

重要性: APOC3アンチセンス療法が重度高トリグリセリド血症において中性脂肪を強力に低下させるだけでなく、急性膵炎というハードアウトカムを減少させた初の大規模RCTエビデンスである。

臨床的意義: オレザルセンは重度高トリグリセリド血症における中性脂肪および膵炎リスク低減の有力選択肢であり、肝酵素・血小板・肝脂肪のモニタリングと用量依存リスクを考慮した患者選択が必要である。

主要な発見

6か月時のプラセボ調整中性脂肪低下は−49.2%〜−72.2%（P<0.001）。
急性膵炎発症はオレザルセン群で有意に低率（平均率比0.15；95% CI 0.05–0.40）。
高用量（80 mg）で酵素上昇・血小板減少・肝脂肪増加が相対的に多かった。

2. アディポゲニンは12量体セイピン複合体への結合により脂肪滴の発生を促進する

85.5Science (New York, N.Y.) · 2025PMID: 41196993

約3.0Åのcryo-EMとin vivoモデルにより、アディポゲニン（Adig）が12量体セイピンに選択的に結合し、サブユニットを架橋・安定化して脂肪滴生合成を促進することが示された。マウスの過剰発現・欠損実験はAdigを脂肪量や褐色脂肪の中性脂肪蓄積と関連づけた。

重要性: 脂肪滴形成の機序を高分解能構造で提示し、in vivoで検証した点が画期的で、脂質貯蔵障害や肥満関連生物学に対する新たな薬物標的軸を拓く。

臨床的意義: 翻訳的観点では、Adig–セイピン調節は脂肪萎縮症や肥満治療の候補となるが、臨床応用にはヒトでの検証と安全性評価が不可欠である。

主要な発見

cryo-EMでセイピンが11量体と12量体を形成し、Adigは12量体に選択的に結合することが示された。
Adigは隣接するセイピンサブユニットを架橋・安定化し、脂肪滴形成を促進した。
脂肪細胞特異的Adig過剰発現は脂肪量を増加させ、Adig欠損は褐色脂肪の中性脂肪蓄積を障害した。

3. 既往の心筋梗塞・脳卒中を有しない患者におけるエボロクマブ。

84The New England journal of medicine · 2025PMID: 41211925

動脈硬化または糖尿病を有しLDL-C≥90 mg/dLで既往MI/脳卒中のない高リスク患者12,257例を対象とした国際二重盲検RCTでは、エボロクマブが約5年間で3点および4点MACEを低下させ、安全性に群間差は認められなかった。

重要性: 高リスク患者における初回の主要心血管イベント一次予防としてPCSK9阻害のエビデンスを拡張した点が重要である。

臨床的意義: 既往イベントのない高リスク動脈硬化・糖尿病患者において、初回MACE低減を目的にPCSK9阻害薬の導入を検討できる。費用やLDL-C目標を考慮した意思決定が必要である。

主要な発見

中央値4.6年で3点MACEが低下（HR 0.75；95% CI 0.65–0.86）。
4点MACEも低下（HR 0.81；95% CI 0.73–0.89）し、安全性に群間差はみられなかった。
主要な臨床サブグループで一貫した有用性が示された。