内分泌科学研究週次分析

過体重・肥満かつ罹病期間の短い2型糖尿病328例を対象とした多施設二重盲検RCTで、ダパグリフロジン10 mg/日併用のカロリー制限は12か月で寛解率44%を達成し、プラセボ併用の28%を有意に上回りました。併用群は体重、HOMA‑IR、体脂肪、収縮期血圧などの代謝指標もより改善し、有害事象は差が見られませんでした。

重要性: 食事療法による寛解戦略にSGLT2阻害薬を薬理学的に付加することを示した高品質RCTであり、単なる血糖管理を超えた寛解志向医療を現場で実行可能にする重要な知見です。

臨床的意義: 早期2型糖尿病の過体重・肥満患者で寛解を目標とする場合、体系的カロリー制限にダパグリフロジンを併用することを検討し、腎機能や循環動態を個別にモニターしてください。

マウスで肝臓に投射する少数の迷走神経求心性ニューロンを選択的に欠失させると、エネルギー消費が増加して食餌誘発性肥満が抑制され、肝脂肪化が軽減されるとともに不安様行動も減少しました。耐糖能は両性で改善し、男性ではインスリン感受性が特異的に向上しました。肝臓→脳の因果的神経経路が代謝と行動を連結することを示します。

重要性: 肝代謝状態を全身のエネルギーバランスや行動へ因果的に結び付ける特定の求心路を同定し、神経修飾や末梢求心路調節をMASLDや肥満関連の神経精神合併症に対する新たな治療戦略として開く可能性を示しました。

臨床的意義: 前臨床段階ながら、神経修飾療法（求心路標的化や神経モジュレーション機器）のトランスレーショナル研究や、人の肥満・MAFLDにおける肝→脳シグナル評価のためのバイオマーカー研究を促します。

本研究は、MASLDで肝USP25発現が低下すること、USP25がPPARαのK48ユビキチン鎖（Lys429）をHis608依存的に除去してPPARαを安定化し、脂肪酸代謝を改善して高脂肪食誘発脂肪肝から保護することを示しました。Usp25欠損は脂肪肝を増悪させ、肝特異的誘導は保護し、その効果はPPARα依存でした。

重要性: 脱ユビキチン化酵素と核内受容体の軸（USP25→PPARα）を、化学的部位同定とin vivoレスキューで示し、従来の代謝介入を越えるMASLD治療の新規路線を提案します。

臨床的意義: 前臨床データはUSP25調節薬やPPARα安定化戦略の開発を支持し、肝USP25発現は将来的に標的治療の層別化バイオマーカーになり得ます。