内分泌科学研究週次分析

本研究は、PGK1が酵素的（3‑PG→GPX1抑制→NLRP3インフラマソーム活性化）および非酵素的（Aldh1l1結合を介したUNC5CL依存性炎症）という二重機序で糖尿病性腎症を駆動する中心因子であることを示しました。尿細管特異的PGK1欠損はDKDを軽減し、過剰発現は悪化させ、複数の小分子拮抗薬（既承認薬を含む）がモデルでDKDを予防しました。

重要性: PGK1を創薬可能な代謝–炎症ハブとして同定し、3種の即応的な拮抗薬（既承認薬含む）を示した点で、DKD治療のパラダイム転換につながる可能性があります。

臨床的意義: PGK1阻害は尿細管の代謝–インフラマソーム経路を標的化し現行のDKD治療を補完し得ます。3‑PGやインフラマソーム指標を用いたオキサンテル・パモ酸などのリポジショニングの早期臨床試験が検討されるべきです。

ヒトドナー膵島と機序モデルを用い、本研究はT2Dにおけるβ細胞喪失の主要因がミトコンドリア蛋白質ミスフォールディングであることを示しました。β細胞でのLONP1低下はミトコンドリア蛋白毒性、呼吸機能低下、アポトーシス、高血糖を引き起こし、LONP1の機能増強はmtHSP70依存でβ細胞生存を回復しました。

重要性: ミトコンドリアのプロテオスタシス（LONP1–mtHSP70）をT2Dにおけるβ細胞保護の中心的治療ノードとして位置づけた初の包括的証拠であり、ER中心のアプローチの再考を促します。

臨床的意義: LONP1/HSP70機能を強化する低分子や生物製剤によるミトコンドリア蛋白質折りたたみの促進はβ細胞量の保持とT2D進行の遅延に寄与し得ます。臨床コホートでのミトコンドリア蛋白毒性バイオマーカー開発を促します。

多施設無作為化二重盲検第II相試験（n=207）で、narlumosbartを6か月毎に投与すると12か月で腰椎BMDは用量依存的に約4.8–6.5%増加し、プラセボの0.6%を上回り、短期の安全性はデノスマブと同等でした。

重要性: BMDを堅固に増加させ短期安全性も許容できる新規抗RANKL生物製剤であり、骨折エンドポイントの第III相試験へ進める根拠を与え、抗吸収療法の選択肢を拡大し得ます。

臨床的意義: 第III相で骨折抑制と長期安全性が確認されれば、narlumosbartはデノスマブ等の代替抗吸収薬となり得、耐容性不良や供給問題、規制状況に応じた選択肢を提供します。