内分泌科学研究週次分析

適応型多施設二重盲検RCT（n=117）で発症早期1型糖尿病に対するATGの用量探索を行い、2.5 mg/kgと0.5 mg/kgのいずれも12か月時の刺激Cペプチドをプラセボより保持しました。特に0.5 mg/kgは有効性を保ちながら免疫関連有害事象が大幅に少なく、疾患修飾薬として最小有効かつ忍容性の良い用量を示しました。

重要性: 適応型用量探索の無作為化データとして初めて、低用量で有効かつ忍容性の高いATGを同定した点で重要で、発症早期1型糖尿病に対する疾患修飾免疫療法の第3相検証への道を開きます。

臨床的意義: 0.5 mg/kgのATGは副作用を抑えつつβ細胞機能を保存する第3相試験の有力候補です。臨床家や試験設計者は診断直後の早期介入ウィンドウを重視し、サイトカイン放出や血清病対策を組み込んだ安全監視を構築すべきです。

本研究は、肝細胞caspase‑8がYY1を介してメテオリン分泌を誘導し、メテオリンがc‑Kit–STAT3を介して肝星細胞を活性化してMASH線維化を促進することを示しました。肝細胞特異的caspase‑8欠失はアポトーシスに影響せず線維化を低下させ、メテオリンの回復／抑制は線維化をそれぞれ復元・減弱させました。ヒトMASHでもメテオリンは上昇していました。

重要性: アポトーシスとは独立した肝細胞から肝星細胞への治療可能なシグナル軸（caspase‑8→YY1→メテオリン→c‑Kit–STAT3）を同定し、遺伝学的救済／抑制による機能実証とヒトデータでの裏付けを示した点で、MASHの病態生理と抗線維化標的探索におけるパラダイムシフトとなります。

臨床的意義: メテオリン濃度は患者層別化のバイオマーカー化が可能であり、肝細胞caspase‑8/YY1、メテオリン、または下流のc‑Kit–STAT3を標的とする治療法の前臨床創薬と早期臨床試験が推奨されます。

本前臨床研究は、分化筋管細胞の一部リソソームに局在するLRRC8サブユニットを同定し、LRRC8AがリソソームpH・サイズやロイシン刺激によるPI3K–AKT–mTORシグナルを制御することを示しました。LRRC8Aのモチーフ変異はシグナル異常を再現し、ノックインマウスは脂肪増加、耐糖能障害、インスリン抵抗性を呈し、筋での糖取り込みとグリコーゲン合成が低下しました。リソソームイオンチャネルが全身インスリン感受性を調節することを明らかにしました。

重要性: リソソーム陰イオンチャネル（LRRC8）が栄養感知とインスリン感受性に関与することを示し、代謝疾患の新規治療標的クラスとバイオマーカー開発につながる点で意義深いです。

臨床的意義: LRRC8依存のリソソーム機能や輸送モチーフを標的とした創薬がmTORトーンやインスリン感受性の修正に寄与し得ることを示唆しており、インスリン抵抗性を有するヒトでのリソソームpH関連バイオマーカー検証を促します。