呼吸器研究週次分析

本研究は、肺インフルエンザ後にCCR2高発現の循環性pro-DC3ミエロイド細胞が感染し、CCL2豊富な心臓へ移動して心筋細胞へウイルスを伝播し、I型インターフェロン産生とIFNAR1依存的な心組織障害を引き起こすことを示しました。心筋細胞特異的にIFNAR1を抑制すると肺の抗ウイルス免疫を保ちながら心機能が保護されました。

重要性: 呼吸器ウイルス感染と心障害を結ぶ新たな肺–心軸と、治療可能なシグナルノード（心筋細胞内IFNAR1）を同定し、インフルエンザの心合併症を低減する臓器選択的介入の可能性を提示した点で重要です。

臨床的意義: インフルエンザ関連の心合併症を予防するために、心筋細胞を標的とした一過性のI型インターフェロン経路調節薬の開発が示唆され、CCR2陽性pro-DC3などのバイオマーカーによる早期心リスク層別化の評価を支持します。

3つの臨床コホートにわたる統合多オミクス解析で、COPDは基底様腫瘍細胞集団を拡大しCXCL14–CXCR4軸を活性化してCXCL9産生マクロファージを動員し、細胞傷害性T細胞浸潤に有利な空間的腫瘍–マクロファージニッチを形成することが示されました。この回路は機能的に検証され、術前抗PD-1で高度病理学的奏効を示した患者で濃縮していました。

重要性: COPD合併NSCLCにおけるPD-1阻害の反応性向上を機序的に説明し、免疫療法最適化のためのバイオマーカーおよび介入標的となり得るCXCL14–CXCR4上皮–骨髄系軸を同定した点で重要です。

臨床的意義: CXCL14–CXCR4による腫瘍–マクロファージシグネチャは、COPD合併NSCLCにおけるPD-1効果の予測バイオマーカーとして前向き検証され得るほか、CXCR4標的化や微小環境改変を用いた免疫療法増強の試験を支持します。

17万9千例超の腫瘍解析と前臨床モデルで、SCLCはPRKDC（DNA-PKcs）発現が高く免疫療法不応を予測することが示されました。DNA-PKcs阻害は細胞質二本鎖DNAの蓄積とcGAS/STING活性化を引き起こし、GSK3β依存性のMYCプロテアソーム分解を誘導して腫瘍の免疫原性を高め、SCLCモデルの免疫チェックポイント阻害薬感受性を向上させます。

重要性: DNA修復・癌遺伝子制御・自然免疫検知を結ぶ中核としてDNA-PKcsを位置付け、免疫療法抵抗性を克服する合理的な戦略を示す点で意義があります。

臨床的意義: PRKDC発現やMYC/STINGシグネチャを層別化バイオマーカーとして用いつつ、DNA-PKcs阻害薬とPD-1/PD-L1阻害薬の併用を臨床試験で評価することを支持します。