呼吸器研究週次分析

ゲノムワイドCRISPRaスクリーニングによりPセレクチンが同定され、スパイク依存的結合を増強しつつ細胞感染から保護する宿主因子であることが示されました。血小板・内皮上のPセレクチンは血管へのウイルス集積と血小板凝集を媒介し、その相互作用を阻害（または制御されたmRNA発現でPセレクチンを誘導）すると生体内で肺の血管関連ウイルスが除去され、介入可能な宿主経路が明らかになりました。

重要性: コロナウイルスが利用する血管・血小板の宿主経路を新たに示し、Pセレクチン相互作用の調節で血管関連ウイルスをin vivoで除去できることを実証。抗ウイルス薬を補完する宿主指向治療の道を開きます。

臨床的意義: Pセレクチン阻害抗体や低分子、RNAを用いた発現調節などの戦略を補助療法として開発し、重症COVID‑19や他の病原性コロナウイルスでの血管内滞留、血小板凝集、低酸素合併症を軽減することを支持します。

分化良好な一次ヒト気道上皮を用いて、麻疹ウイルスの核タンパク質Nに未報告のミトコンドリア局在化シグナル（MLS）を同定しました。Arg6/Arg13変異はISGプロファイルを変えずに複製動態と感染センター形成を変化させ、オルガネラレベルでの複製と宿主応答の協調を示しました。

重要性: 主要な呼吸器病原体におけるオルガネラ標的化機構を解明し、気道上皮での麻疹病態を再定義するとともに、ミトコンドリア近傍の複製工場を阻害する新たな抗ウイルス戦略を示唆します。

臨床的意義: 前臨床段階ではあるが、MLSは標的化可能なモチーフを提供する。N‑ミトコンドリア相互作用を阻害する戦略は、典型的なRNAセンサー経路を過度に刺激せずに複製を抑制し、病態を軽減する抗ウイルス薬につながる可能性があります。

著者らは、傷害時に内皮細胞で病的なIP3R3依存カルシウムシグナルを促進する微小管付随因子EB3を標的とする小分子阻害薬を開発しました。この内皮カルシウム経路の薬理学的阻害により有害なカスケードが抑制され、前臨床モデルで肺傷害の回復が加速し、EB3/IP3R3シグナルがARDSの創薬可能なノードであることを示しました。

重要性: 未開拓の内皮シグナリング（EB3/IP3R3）を同定・検証し、肺傷害でのバリア回復を直接促進する翻訳可能性を示した点で、ARDS治療の大きな未充足ニーズに応えます。

臨床的意義: ヒトに展開できれば、EB3阻害薬は内皮バリア修復と肺傷害の早期終息を促し（ウイルス後ARDSを含む）支持療法を補完できる可能性があります。初期臨床開発では内皮機能バイオマーカーと安全性評価が重要です。