敗血症研究日次分析

逐次腎生検を伴うランダム化ブタ糞便性腹膜炎モデルでは、高重症敗血症で酸化的リン酸化の低下と脱共役の増加が早期に生じ、腎マクロ循環の変化に先行しクレアチニン上昇と一致した。髄質は皮質よりミトコンドリア機能が低く、PGC-1αは高重症群で低下した。敗血症性AKIには重症度依存のミトコンドリアエンドタイプが示唆される。

重要性: 大動物での逐次組織解析により、マクロ循環と独立した重症度依存の早期ミトコンドリア障害を示し、相反する前臨床結果を整合させつつ敗血症性AKIの機序を再構築する点で重要である。

臨床的意義: 重症敗血症の腎障害はマクロ循環より早期のミトコンドリア破綻に起因し得るため、ミトコンドリア標的型の早期診断・治療（例：生合成促進）の導入や、表現型特異的なSA-AKI試験デザインを支持する。

今後の研究への示唆: ヒトでのSA-AKIミトコンドリア・エンドタイプの前向き同定、ミトコンドリア生合成/脱共役調節薬の検証、腎局所酸素化イメージングと生体エネルギー指標の統合が求められる。

LPS誘発敗血症モデルで髄液中GDF15が上昇し、脳室内の抗GDF15抗体（ポンセグロマブ）投与によりミクログリア活性化と食作用が抑制され、シナプス保護と認知・記憶機能の改善が得られた。GDF15はSAEの病因かつ治療標的として位置付けられる。

重要性: GDF15を敗血症における神経炎症・認知障害の病因として同定し、薬理学的介入で可逆性を示したことで、SAEに対する標的治療の翻訳的展開に道を拓く。

臨床的意義: ヒトで検証されれば、末梢投与可能な抗GDF15療法やシグナル調節薬のSAE予防・治療への応用が期待される。GDF15高値患者の早期同定は、神経保護的介入や退院後の認知スクリーニングを導く可能性がある。

今後の研究への示唆: 多菌種性敗血症モデルでの末梢GDF15遮断や経路調節の検証、用量・タイミングの最適化、臨床試験の層別化に資する血液/髄液バイオマーカーの開発が必要である。

敗血症ではマクロファージのAPE1発現が低下し、欠損によりビーズや大腸菌の取り込みが障害され、敗血症マウスの死亡率が上昇する。機序はGSK3β活性化に伴うNRF2のユビキチン化・分解と、それに伴う食作用受容体発現低下である。APE1/NRF2軸の標的化はマクロファージ機能の回復に寄与し得る。

重要性: 敗血症におけるマクロファージ食作用を制御するAPE1–GSK3β–NRF2経路を新たに提示し、NRF2活性化やGSK3β阻害といった治療戦略の機序的根拠を与える。

臨床的意義: NRF2活性化薬やGSK3β阻害薬、あるいはAPE1機能を維持する手段は、敗血症におけるマクロファージの細菌除去能を高め得る。抗菌防御と炎症のバランスに配慮した検証が必要である。

今後の研究への示唆: 多菌種性敗血症モデルでNRF2活性化薬・GSK3β阻害薬・APE1安定化戦略を検証し、宿主防御と炎症の均衡を評価する。患者におけるAPE1/NRF2バイオマーカーの検討も必要である。