敗血症研究日次分析

概要

世界推計により、2020〜2021年に敗血症の発生と死亡が再増加し、特に高齢者および非感染性疾患に合併する敗血症の負担が拡大したことが示されました。新生児の腸内メタゲノム・メタボローム解析は、プロバイオティクスによる腸内生態系の変化と細菌発酵産物が遅発性敗血症リスクに関連することを示唆しました。前臨床研究では、ジヒドロアルテミシニンがミクログリアのフェロトーシス調節を介して敗血症関連脳症を改善する候補薬であることが示されました。

研究テーマ

敗血症の世界疫学と政策優先順位付け
新生児遅発性敗血症を予測するマイクロバイオーム・代謝物シグネチャー
敗血症関連脳症における神経炎症とフェロトーシスの治療標的化

選定論文

1. 世界・地域・各国における敗血症の罹患率と死亡数（1990–2021年）：体系的解析

75.5Level IIIシステマティックレビューThe Lancet. Global health · 2025PMID: 41135560

GBD2021に基づく1億4900万死亡と2億5000万入院データの解析から、2021年の敗血症は1億6600万件、敗血症関連死亡は2140万（全死亡の31.5%）と推定された。1990〜2019年の改善は2020〜2021年に逆転し、成人（特に70歳以上）で発生と死亡が増加、脳卒中・慢性閉塞性肺疾患・肝硬変など非感染性基礎疾患の合併としての敗血症が増加した。

重要性: パンデミック後の敗血症負担を年齢・症候群・基礎原因別に数量化した最も包括的なアップデートであり、非感染性疾患の終末経路としての敗血症を再定位し、政策と予防の優先順位付けに資する。

臨床的意義: 高齢者や慢性疾患患者への資源配分、非感染性疾患診療における菌血症・下気道感染（COVID-19含む）の予防強化、潜在的敗血症を把握できる監視体制の整備を促す。

主要な発見

2021年には敗血症が推定1億6600万件、敗血症関連死亡が2140万件で、世界全死亡の31.5%を占めた。
1990〜2019年の改善傾向は2020〜2021年に逆転し、敗血症負担が再上昇した。
15歳以上で罹患が230%、死亡が26.3%増加し、70歳以上では死亡が928万件に達した。
脳卒中・慢性閉塞性肺疾患・肝硬変など非感染性基礎疾患の合併としての敗血症が増加している。
菌血症と下気道感染（COVID-19含む）が敗血症関連死亡で主要な感染症候群である。

方法論的強み

複数死因・入院・微侵襲病理・連結記録など多様なデータを4290ロケーション年にわたり統合。
1990〜2021年にわたる年齢・性別・地域別モデル化で顕在および潜在的敗血症を捕捉。

限界

モデル推定はデータ品質と仮定に依存し、資源制約地域では過少把握の可能性が高い。
潜在的敗血症の同定ではコーディングに基づく誤分類の可能性がある。

今後の研究への示唆: 病院電子カルテと死亡統計を連結した敗血症監視の強化、高齢者・非感染性慢性疾患患者を対象とした予防戦略の重点化、ワクチンや感染対策が敗血症アウトカムに与える影響の評価。

2. 多菌株プロバイオティクス投与乳児の細菌代謝物パターンと遅発性敗血症リスク

73Level IIIコホート研究Cell reports · 2025PMID: 41138185

極低出生体重児における方針変更を利用した自然実験で、プロバイオティクス投与は腸内細菌叢を有益菌優位へ変化させ、院内病原性共生菌を減少させた。特に、LOS診断前には、プロバイオティクス曝露児でB. longum発酵産物（例：酢酸）が対照より有意に低く、代謝物シグネチャーが発症切迫リスクと関連した。

重要性: 高リスク新生児集団においてメタゲノムとメタボロームを統合し、敗血症前の代謝物シグネチャーと生態系変化を示した点で、機序解明と早期警告バイオマーカーの両面で意義が大きい。

臨床的意義: 極低出生体重児の遅発性敗血症に対する腸内環境モニタリングと代謝物に基づくリスク層別化の有用性を支持し、プロバイオティクス戦略では分類学的変化だけでなく機能的代謝産物を考慮すべきことを示唆する。

主要な発見

B. longum subsp. infantisとL. acidophilusの定期投与方針により自然実験が成立（方針後97例、前78例；LOSは38例対32例）。
プロバイオティクス投与で有益菌が増加し、Klebsiella属など院内病原性共生菌が減少した。
LOS診断前、プロバイオティクス曝露児ではB. longum発酵産物（例：酢酸）がマッチした非LOS対照より有意に低かった。

方法論的強み

病棟方針変更を活用した自然実験デザイン。
メタゲノムとメタボロームの統合解析とマッチング比較。

限界

単施設であり一般化可能性に限界がある；観察研究のため因果推論はできない。
アブストラクトで効果量・p値の情報が不完全；残余交絡の可能性。

今後の研究への示唆: 代謝物に基づく早期警告モデルの多施設前向き検証、特定の発酵経路と宿主免疫を結ぶ機序研究、極低出生体重児におけるプロバイオティクスの時期・製剤を検証するRCTの実施。

3. ジヒドロアルテミシニンはHIF1A/HMOX1経路を介したミクログリア鉄蓄積とミトコンドリア機能障害の抑制により敗血症関連脳症を軽減する

68.5Level Vコホート研究Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology · 2025PMID: 41135271

ジヒドロアルテミシニンはHIF1Aと結合して血液脳関門を通過し、CLP誘発SAEで生存率、敗血症スコア、神経炎症、認知機能を改善した。海馬ミクログリアにおいて脂質過酸化・Fe2+・ROSの低下などフェロトーシスとミトコンドリア障害を抑制し、HIF1A/HMOX1の抑制およびSLC7A11/GPX4の調節を示した。

重要性: HIF1A/HMOX1を介したミクログリアのフェロトーシスという創薬可能な機序を提示し、血液脳関門を通過する再開発可能な化合物で多角的検証を示した点で意義が高い。

臨床的意義: DHAを敗血症関連脳症の候補薬として位置付け、用量設定および安全性試験の実施を促すとともに、敗血症治療へのフェロトーシス標的化の併用戦略を支持する。

主要な発見

ネットワーク薬理・トランスクリプトーム解析でHIF1A/HMOX1が中核経路として抽出され、ドッキング・分子動力学・SPRでDHAとHIF1Aの強い結合が確認された。
LC/MSでDHAが血液脳関門を通過し海馬に到達することが示された。
CLP誘発SAEにおいてDHAは生存率・敗血症スコア・認知機能を改善し、神経炎症を軽減した。
DHAは脂質過酸化・Fe2+・ROSの低下などミクログリアのフェロトーシスとミトコンドリア障害を抑制し、HIF1A/HMOX1の低下とSLC7A11/GPX4の調節を示した。

方法論的強み

計算科学（ドッキング/分子動力学）、物理学的検証（SPR）、in vitro（BV2）、in vivo（CLP）での収斂的検証。
行動・生存・組織・分子の多層エンドポイントにより機序の確実性が高い。

限界

前臨床研究であり、ヒトでの用量・安全性・有効性は不明。
サンプルサイズや無作為化・盲検化の詳細がアブストラクトでは明示されていない。

今後の研究への示唆: 大型動物での薬物動態・薬力学と至適用量の確立、安全性評価、フェロトーシス関連バイオマーカーをエンドポイントとするSAEの早期臨床試験の実施。