敗血症研究週次分析
今週の敗血症文献は、in vivoで救済が示された治療可能な機序ノード（IGFBP6–PHB2–STAT1/Akt、ENO1–IFITM2–RAP1B–ERK、MacroD1–複合体I）を中心に、トランスレーショナルなバイオマーカーや精密表現型（プラズマプロテオミクス、CHI3L1/MMP8）の進展が目立ちました。エピジェネティック・ミトコンドリア・NET/ENO1標的化などの前臨床治療戦略や、再目的化の可能性が示され、臨床的には乳酸閾値（約6 mmol/L）、アルブミンの予後有用性、EHRを用いた予防ターゲットが示唆されました。総じて免疫代謝・神経免疫の薬剤標的化と実装可能なバイオマーカー開発へと焦点が移っています。
概要
今週の敗血症文献は、in vivoで救済が示された治療可能な機序ノード（IGFBP6–PHB2–STAT1/Akt、ENO1–IFITM2–RAP1B–ERK、MacroD1–複合体I）を中心に、トランスレーショナルなバイオマーカーや精密表現型（プラズマプロテオミクス、CHI3L1/MMP8）の進展が目立ちました。エピジェネティック・ミトコンドリア・NET/ENO1標的化などの前臨床治療戦略や、再目的化の可能性が示され、臨床的には乳酸閾値（約6 mmol/L）、アルブミンの予後有用性、EHRを用いた予防ターゲットが示唆されました。総じて免疫代謝・神経免疫の薬剤標的化と実装可能なバイオマーカー開発へと焦点が移っています。
選定論文
1. IGFBP6はProhibitin-2介在性免疫抑制を介してマウス敗血症における抗感染免疫崩壊を主導する
多施設ヒトコホートと機序的in vitro／マウス実験を統合したトランスレーショナル研究で、IGFBP6が敗血症アウトカムの規定因子であることを示した。IGFBP6はPHB2に結合してSTAT1依存のCCL2転写とマクロファージ遊走を阻害し、またAkt経路を抑えて殺菌能を低下させる。遺伝学的・薬理学的介入で遊走・菌排除・生存が回復した。
重要性: 循環蛋白を免疫抑制へ結び付ける二重機序（PHB2→STAT1およびAkt抑制）を解明し、in vivoで救済可能であることを示したため、バイオマーカー駆動の治療開発に直接つながる点が重要です。
臨床的意義: IGFBP6は診断・予後バイオマーカーとして迅速な臨床検証に値し、IGFBP6–PHB2–STAT1/Akt軸は層別化された敗血症集団での治験準備プログラム（PHB2/STAT1/Aktモジュレーター）の優先対象です。
主要な発見
- IGFBP6が多施設ヒトコホートで敗血症の診断・予後関連因子として同定された。
- 機序：IGFBP6はPHB2に結合してそのチロシンリン酸化を誘導し、STAT1活性化とCCL2転写を阻害してマクロファージ遊走を低下させる。
- PHB2サイレンシングやSTAT1活性化（2-NP）でCCL2が回復し、菌排除とマウス生存率が改善した。
- IGFBP6はマクロファージのAktリン酸化を抑え、ROS/IL-1β産生と貪食を低下させるが、AktアゴニストSC79で可逆的であった。
2. ミエロペルオキシダーゼに係留されたENO1がIFITM2を介してNET-DNAを伝達し、敗血症におけるTreg分化を増強する
本研究は、NETがMPOを介してENO1をCD4+T細胞膜に係留し、IFITM2をDNA受容体として動員してRAP1B–ERKを活性化しTreg分化を促進することを示した。ENO1の薬理学的阻害はNET誘導Tregを抑制しマウス敗血症を改善し、標的化可能なNET→獲得免疫軸を同定しました。
重要性: NET→Tregの分子経路（MPO–ENO1→IFITM2→RAP1B–ERK）を明確に定義し、in vivoでの操作が可能であることを示したため、敗血症誘発免疫抑制の新たな機序と具体的介入標的（ENO1）を示しました。
臨床的意義: ENO1およびIFITM2経路構成要素は患者検体でバリデーションされるべきバイオマーカー候補であり、ENO1阻害剤は敗血症誘発免疫抑制と二次感染リスクの軽減を試験する早期臨床試験へ進める価値があります。
主要な発見
- NETはCD4+T細胞と直接相互作用してTreg分化と機能を促進する。
- MPOがENO1をT細胞膜に係留し、ENO1がIFITM2を動員してNET-DNAを感知しRAP1B–ERKを活性化する。
- 薬理学的ENO1阻害はNET誘導のTreg分化を抑制し、マウス敗血症転帰を改善した。
3. 心筋細胞ミトコンドリアの単一ADPリボシル化は、生体エネルギー予備能を規定することで、雄マウスにおける敗血症に対する心臓耐性を決定する
前臨床研究で、心筋に多く発現するMono-ADPリボシル加水分解酵素MacroD1がミトコンドリア複合体I活性を制御することを示した。遺伝学的・薬理学的なMacroD1阻害はNdufb9の単一ADPリボシル化を高め複合体I機能を保持し、心筋のパイロトーシスを減少させて心機能と生存を改善した。
重要性: MacroD1をミトコンドリアに着目した敗血症性心筋症の薬剤標的として同定し、複合体Iと心筋パイロトーシスへの明確な機序的連関を示したため、新しい臓器保護的介入の道を開きます。
臨床的意義: MacroD1阻害は敗血症における心保護の優先的トランスレーショナル標的であり、次段階は選択的阻害薬の開発、性差評価、大動物でのPK/PDおよび安全性検証、ヒト心筋組織／オルガノイドでの妥当化です。
主要な発見
- MacroD1の遺伝学的・薬理学的阻害はLPSおよびCLPモデルで心筋の代謝障害、炎症、機能不全、死亡を低減した。
- MacroD1はミトコンドリア複合体Iを調節し、その阻害により複合体I活性と心筋の生体エネルギー予備能が保持された。
- Ndufb9の単一ADPリボシル化増強が、MacroD1阻害と心筋パイロトーシス抑制の機序的連関を示した。