内分泌科学研究月次分析

系統追跡、移植、単一細胞RNA解析により、中年期に増加し自律的に内臓脂肪生成を駆動する加齢増加型コミット前脂肪細胞（CP‑A）が同定され、その活性はLIFRシグナルに依存することが示されました。

重要性: 加齢関連の内臓脂肪増加を機序的に説明する治療可能な前駆細胞集団とシグナル依存性を提示し、中年期の心代謝リスクに対する介入可能性を開示しました。

臨床的意義: ヒトでの検証により、LIFR経路阻害や前駆細胞標的化戦略による内臓脂肪の予防・改善が可能となり、CP‑A活性のバイオマーカーは対象選定に有用となり得ます。

単一細胞・空間解析により、糖新生は初期絶食では門脈域優位だが、飢餓では中心静脈周囲にも強く広がり、β‑カテニン経路の抑制とグルタミン代謝の再プログラムを伴うことが示されました。

重要性: 固定的なゾーネーション概念に挑み、シグナル伝達と基質フラックスを代謝状態依存の肝糖産生に結び付け、治療設計とトレーサー研究の解釈を刷新します。

臨床的意義: β‑カテニン経路やグルタミンフラックスを調整して肝糖産生を低減する介入の可能性を支持します。

ヒト安定同位体フラックソミクスと遺伝学的マウスモデルの統合により、肝ケトン生成（HMGCS2活性）の維持が総脂肪酸酸化を超える機序でMASLD/MASHの肝障害を軽減することが示され、BDH1欠損は酸化低下を示すが肝障害の悪化は伴いませんでした。

重要性: ケトン生成を単なる代謝副産物ではなく肝保護シグナル軸として位置付け、脂肪肝領域における治療・バイオマーカー候補としての意義を高めました。

臨床的意義: 肝ケトン生成を高める薬理・栄養介入の臨床試験と、患者層別化に資するケトンフラックス系バイオマーカーの開発を促します。

白色脂肪組織のβ作動性リポリシスはM2様マクロファージを介してGDF15を誘導し、ストレス誘発性の不安様行動にはGDF15受容体GFRALが必要であることから、末梢の脂肪→脳内分泌回路が定義されました。

重要性: 末梢代謝動員と行動を結ぶ因果的な神経内分泌経路を確立し、代謝疾患と精神疾患の双方に治療的示唆を与えます。

臨床的意義: GDF15を上昇させる治療では神経精神症状のモニタリングが必要であり、GDF15–GFRAL拮抗は中枢β遮断に頼らずストレス関連不安の軽減に資する可能性があります。

ゾーン特異的破壊により、門脈域と中心静脈域の肝細胞インスリン抵抗性が相反する表現型を示すことが明らかとなり、血糖を悪化させずにステアトーシスを減らす戦略が示唆されました。

重要性: 肝インスリン抵抗性を空間的不均一な現象として再定義し、実装可能なゾーン特異的標的化によってステアトーシスと血糖を切り離す可能性を示しました。

臨床的意義: 血糖恒常性を維持しつつ2型糖尿病の脂肪肝を治療するため、中心静脈域選択的シグナル修飾や下流適応を標的とするアプローチの開発を支持します。