内分泌科学研究月次分析

BMAL1のPASBドメインに結合する選択的低分子（CCM）が同定され、BMAL1の立体構造を変化させて細胞内概日振動をシフトさせ、マクロファージの炎症・貪食プログラムを抑制しました。生化学・構造・細胞実験により標的結合と機能的帰結が多面的に検証され、概日時計を標的とする介入開発に資する検証済み化学プローブを提供します。

重要性: 概日時計の中核を薬理学的に制御可能にし、代謝性・炎症性疾患にまたがる新規『時計標的』治療クラス創出を後押しします。

臨床的意義: BMAL1モジュレーターは、in vivoでのPK/PDと安全性が確立すれば、時計関連の炎症・代謝疾患の治療薬となり得ます。概日表現型に基づく層別化にも応用可能です。

ランダム化クロスオーバー試験（n=75）において、スクラロースはショ糖と比較して末梢血糖を上げずに視床下部血流と主観的空腹感を増加させ、視床下部と動機づけ・体性感覚領域との機能的結合を強めました。これらは、一般的な非栄養性甘味料がBMIに関わらず中枢の食欲シグナルを急性に変化させ得ることを示唆します。

重要性: 『カロリーゼロ』甘味料と食欲制御に対する従来の仮定に挑むヒトでの機序的証拠であり、食事指導に即時性の高い意義を持ちます。

臨床的意義: 非栄養性甘味料は血糖影響が小さくても中枢性の空腹シグナルを急性に高め得る点を患者へ周知すべきです。長期の代謝影響は今後の試験での検証が必要です。

イベント駆動・二重盲検RCT（n=9,650、追跡中央値約49.5か月）にて、ASVCDまたはCKDを有する2型糖尿病成人で、1日1回の経口セマグルチドはプラセボに比べ主要心血管イベントを低下させました（HR 0.86；95%CI 0.77–0.96）。重篤な有害事象は同程度で、腎複合アウトカムには有意差を認めませんでした。

重要性: 経口GLP-1受容体作動薬として初めてMACE低下を示し、注射剤を使用できない／望まない患者への心保護療法のアクセスを拡大します。

臨床的意義: ASVCD/CKD合併の高リスク2型糖尿病患者では、経口セマグルチドを心血管保護の経口選択肢として検討し、消化器副作用の管理やSGLT2阻害薬との併用を適切に行うべきです。

13週間の多施設ランダム化試験（n=319）で、インスリン治療中の2型糖尿病にAIDを導入すると、通常治療よりも大きなHbA1c低下とTIRの14ポイント増加が得られ、低血糖は低頻度でした。CGMの高血糖関連指標もAIDが優れていました。

重要性: これまで過小評価されてきた集団における質の高いランダム化エビデンスであり、T1D以外への閉ループAIDの普及を後押しします。

臨床的意義: インスリン治療中の2型糖尿病では、3か月でHbA1cとTIRの改善が期待できるAID導入を検討でき、長期的な持続性と安全性の監視が必要です。

マウスとヒトでの機序研究により、MASHで小型イントロンスプライシング破綻が生じ、Insig1/2のイントロン保持→SREBP1c活性化→IDH1依存の還元的カルボキシル化を介して新規脂質合成と肝内アンモニア蓄積を引き起こし、線維化が開始されることが示されました。IDH1阻害、アンモニア除去、スプライシング回復はいずれもモデルで線維化を軽減しました。

重要性: MASHの抗線維化戦略に向け、IDH1、アンモニア処理、スプライシング回復など複数の介入点を持つスプライシング–代謝チェックポイントを提示しました。

臨床的意義: IDH1阻害薬やアンモニア低下療法のトランスレーションを優先し、小型イントロン保持に基づくバイオマーカーによる患者選別の開発を促します。