内分泌科学研究週次分析

複数コホートと多面的データを統合した研究で、MCT8（SLC16A2）変異クラスを生存および32項目中24項目の臨床特徴に結び付け、7つの機能ドメインを同定し、一般集団での軽度フェノコピーを確認しました。8,151変異に対する病的度・重症度のAI分類器（AUC 0.91/0.86）を作成し、診断と臨床試験の層別化を標準化する道を開きます。

重要性: 介入可能な内分泌遺伝子に対する汎用的で検証済みのバリアント解釈フレームワークを提示し、希少だが治療可能な疾患の診断・予後・試験層別化に直接的な影響を与えます。

臨床的意義: SLC16A2/MCT8の遺伝診断ワークフローに分類器を組み込み、早期診断、重症度の標準化、遺伝カウンセリング、および治療試験の選定に活用すべきです。本研究では治療効果はLoFカテゴリ間で差が認められませんでした。

本研究はCK2とGSK3をMLXのキナーゼとして同定し、保存モチーフ上のMLXリン酸化がChoRE上でのChREBP–MLXヘテロ四量体の組立と安定化に必須であることを示しました。グルコース-6-リン酸の上昇はこのリン酸化を阻害し、栄養状態と糖質/脂質の転写制御を結び付けます。CK2/GSK3–MLX軸は治療標的として提示されます。

重要性: 中心的な栄養感知転写複合体に対する翻訳後修飾の可薬化可能なスイッチを明らかにし、NAFLD・高トリグリセリド血症・糖尿病など代謝疾患介入への広範な示唆を与えます。

臨床的意義: 前臨床的知見ではあるが、CK2/GSK3–MLXリン酸化軸の制御はChREBP駆動性の脂質生成を抑制することで代謝性肝疾患の標的化に繋がる可能性があり、組織特異的アプローチと安全性評価が今後の課題です。

食餌誘発性肥満マウスの単一細胞・空間トランスクリプトミクスとヒト組織相関から、クラウン様構造に局在するMincle陽性マクロファージ亜集団がオンコスタチンM（OSM）を誘導し、近傍線維芽細胞のコラーゲン遺伝子発現を抑制することを示しました。免疫細胞でのOsm欠損はin vivoで脂肪組織線維化を増悪させ、Mincle–OSM軸を線維化抑制の免疫代謝機構として示唆します。

重要性: 単一細胞・空間解析、in vivo検証、ヒト相関を統合して、肥満関連脂肪組織線維化を調節する未解明のマクロファージ–線維芽細胞シグナル軸を提示し、代謝性疾患に対する実行可能な抗線維化標的を提供します。

臨床的意義: Mincle–OSM経路の標的化は脂肪組織線維化とそれに伴う代謝合併症を抑制する戦略として検討され得ます。脂肪生検でのMINCLE/OSM発現は肥満患者の線維化リスク層別化のバイオマーカーになり得ます。