内分泌科学研究週次分析

系統追跡、移植、単一細胞RNA解析により、マウスで中年期に増加する年齢特異的コミット前脂肪細胞（CP‑A）を同定しました。CP‑Aは高い増殖性と脂肪分化能を示し、内臓脂肪の増加を自律的に駆動します。CP‑Aの脂肪生成には白血病阻害因子受容体（LIFR）シグナルが必須であり、加齢依存的内臓脂肪蓄積の標的軸を提示します。

重要性: 中年期の内臓脂肪生成を機序的に説明する新しい年齢増加型前駆細胞集団とLIFRという治療可能なシグナル依存性を特定し、加齢に伴う代謝疾患予防の新規戦略を提示した点で重要です。

臨床的意義: ヒトで検証されれば、LIFRシグナルやCP‑A生物学を標的とした介入により加齢関連の内臓脂肪蓄積と心代謝リスクを予防・改善できる可能性があります。CP‑A活性を検出するバイオマーカーは対象選定に有用です。

肝小葉全域の単一細胞解析により、糖新生関連遺伝子発現は初期絶食で門脈域優位に増加し、飢餓期には中心静脈周囲でも強く活性化されることが示されました。これはβ‑カテニン経路の抑制とグルタミン代謝の再プログラムを伴い、肝糖新生の空間的・時間的可塑性を示します。

重要性: 糖新生の固定的ゾーネーションモデルに挑戦し、β‑カテニンシグナルと基質フラックス（グルタミン）を結び付けた小葉全体の可塑性を示すことで、トレーサー研究の解釈や肝糖産生を標的とした治療設計に示唆を与えます。

臨床的意義: ゾーネーションの可塑性を理解することで、絶食試験や代謝フラックス研究の解釈が洗練され、糖尿病やNAFLDにおける肝糖産生の低減（β‑カテニンやグルタミンフラックスの調整など）を狙う新規治療方針が示唆されます。

ヒトの安定同位体フラックソミクスと遺伝学的マウスモデルを統合した解析により、肝ケトン体生成（HMGCS2活性）の維持が総脂肪酸酸化だけでは説明できない機序でMASLD/MASHの肝障害を軽減することを示しました。HMGCS2欠損はMASLD/MASH様表現型を誘導した一方、BDH1欠損は酸化低下を示すが肝障害を悪化させませんでした。

重要性: 定量的ヒトフラックスデータと標的マウス遺伝学を統合し、ケトン生成を単なる酸化過程以上の肝保護軸として位置付けた点で重要です。MASLD/MASHに対する治療やバイオマーカー候補としての意義が高まります。

臨床的意義: 肝ケトン生成を増強・維持する薬理的・栄養的介入はMASLD/MASHで試験されるべきであり、ケトンフラックスのバイオマーカーは患者層別化に有用となる可能性があります。