内分泌科学研究週次分析

二本の並行二重盲検RCT（計1061例）で、オレザルセン（月1回50または80 mg）は6か月で中性脂肪を大幅に低下（プラセボ調整で−49%～−72%）させ、急性膵炎発症を有意に減少させた（発生率比0.15）。APOC3、レムナントコレステロール、non-HDLコレステロールも低下したが、高用量では肝酵素上昇、血小板減少、肝脂肪増加が多かった。

重要性: 重度高トリグリセリド血症で、APOC3アンチセンス療法が中性脂肪を大幅に低下させるだけでなく臨床的に重要な膵炎イベントを減らすことを示した初の高品質RCTであり、この高リスク群の治療期待を変えます。

臨床的意義: オレザルセンは重度高トリグリセリド血症の選択患者で中性脂肪と膵炎リスクを低下させる有望な選択肢です。投与に当たっては肝酵素・血小板・肝脂肪のモニタリングと用量依存の安全性シグナルの評価が必要です。

遺伝学的高リスク乳児を対象とした無作為化二重盲検多施設一次予防試験（n=1050）で、増量する高用量経口インスリンは複数膵島自己抗体の発生を全体として抑制しませんでした。INS遺伝子型で有意な相互作用があり、感受性アレル保有者では耐糖能障害／糖尿病に対して保護（HR 0.38）され、非感受性型では主要イベントが増加（HR 2.10）しました。安全性は許容範囲で低血糖は稀でした。

重要性: 遺伝子型を選択しない経口インスリンの一次予防が全体として無効であることを明確にした一方、今後の予防試験設計に資する遺伝子型特異的シグナルを示した点で重要です。

臨床的意義: 未選択の高リスク乳児に経口インスリンを一次予防として臨床導入すべきではありません。将来の予防戦略はINS遺伝子型での選択を臨床試験内で検討すべきで、検証前の臨床導入は避けるべきです。

前臨床機序研究で、脂肪細胞由来細胞外小胞（Ad-EV）がレプチン受容体シグナルの負の制御因子を抑制するレプチン感受性miRNAを運ぶことが示されました。肥満ではこれらmiRNAが減少し中枢レプチン抵抗性に寄与します。中枢標的化した改変EVがこれらmiRNAを送達するとレプチン抵抗性を逆転させ、肥満マウスで有意な体重減少を誘導しました。

重要性: レプチン抵抗性をEVによる修飾可能な過程として再定義し、in vivoで中枢レプチン抵抗性を逆転させる改変EVという翻訳的送達戦略を示した点で、肥満治療の新たな道を拓きます。

臨床的意義: 前臨床段階ながら翻訳性が高く、改変Ad-EVやmiRNA模倣体は特定の肥満表現型でレプチン感受性を回復する治療法として発展し得ます。EV miRNAシグネチャーはレプチン感受性や治療反応性のバイオマーカーにもなり得ます。