内分泌科学研究週次分析

ATTAIN‑2（n=1613、72週）は第3相二重盲検無作為化試験で、1日1回経口orforglipron（6–36 mg）が、2型糖尿病を有する過体重/肥満成人でプラセボに比して有意かつ臨床的に意味ある体重減少をもたらし、完遂率が高く有害事象はGLP‑1RAクラスに概ね一致しました。

重要性: 非ペプチドで経口投与可能なGLP‑1RAによる有意な減量を示した初の大規模後期RCTであり、治療提供、アドヒアランス、インクレチン療法の医療アクセスに変革的なインパクトを持ち得ます。

臨床的意義: orforglipronは経口インクレチンとして2型糖尿病の肥満治療の選択肢を拡大し、アドヒアランス改善や早期併用戦略を可能にします。導入時には消化器系有害事象の監視と、直接比較試験や心血管アウトカムデータの確立が必要です。

HLA‑II免疫ペプチドオミクスにより、膵島ストレスやサイトカイン刺激APCで生成される酸化的Cys→Ser（C19S）インスリン修飾を同定し、これがDQ8制限のレジスター特異的CD4記憶T細胞に認識されて1型糖尿病で自己反応性を持続させることを示しました。

重要性: 組織ストレス化学と抗原再編成を結びつけ、自己反応性記憶T細胞を持続させるヒトネオエピトープ（C19S）を特定したため、HLA‑DQ8保有者に対する抗原特異的寛容や診断法の標的となり得ます。

臨床的意義: C19S修飾インスリンペプチドを検出するアッセイや、リスクのあるHLA‑DQ8保有者に対する抗原特異的寛容戦略（例：ペプチド寛容化）の開発を促します。予防試験や個別化免疫療法の洗練に寄与する可能性があります。

肝インスリンシグナルを欠くLDKOマウスにおいて、食事性果糖（およびフォリスタチン経路）が循環脂肪酸の肝内再エステル化を高めることで急速にMASLDを誘発し、インスリン刺激性新生脂肪合成に依存しない果糖主導の脂肪肝発症を示しました。

重要性: MASLD発症においてインスリン駆動の肝新生脂肪合成が必須であるとの中核仮説に挑戦し、果糖‑誘導の再エステル化やフォリスタチン関連経路を治療標的となり得る病因経路として指摘しました。

臨床的意義: インスリン抵抗性の有無に関わらずMASLDの予防・治療で果糖制限を重視する臨床的根拠を与え、肝再エステル化やフォリスタチン経路を標的とした治療探索を促します。