敗血症研究日次分析
本日の注目研究は、敗血症研究の3つの重要軸で前進を示した。(1) ヒト血流感染症における大規模転写解析により、起因菌が宿主応答のばらつきの相当部分を説明し、外部検証済みの8遺伝子分類器を提示。(2) 小児敗血症性ショックのRCTで、低い平均血圧目標は死亡率で非劣性であり、血管作動薬曝露および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を減少。(3) マウス大腸菌敗血症モデルで、血漿カルボキシペプチダーゼ（CPNとCPB2）の相反する作用が示され、補体系標的治療の方向性を精緻化した。
概要
本日の注目研究は、敗血症研究の3つの重要軸で前進を示した。(1) ヒト血流感染症における大規模転写解析により、起因菌が宿主応答のばらつきの相当部分を説明し、外部検証済みの8遺伝子分類器を提示。(2) 小児敗血症性ショックのRCTで、低い平均血圧目標は死亡率で非劣性であり、血管作動薬曝露および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を減少。(3) マウス大腸菌敗血症モデルで、血漿カルボキシペプチダーゼ（CPNとCPB2）の相反する作用が示され、補体系標的治療の方向性を精緻化した。
研究テーマ
- 病原体情報に基づく敗血症の精密診断
- 小児敗血症性ショックにおける循環動態目標
- 敗血症における補体系調節と酵素的炎症制御
選定論文
1. 重症患者の血流感染症における病原体特異的宿主応答：ネスト化症例対照研究
341例の重症患者を対象とした高品質な多プラットフォーム転写解析では、血流感染症における宿主血中転写変動の41.8%が起因菌で説明された。連鎖球菌では自然・獲得免疫活性化が最も強く、8遺伝子分類器は種を超えて外部でも妥当性を示した。一方、E. coliではサイトカイン・全身炎症、黄色ブドウ球菌では内皮活性化が優位であった。
重要性: 病原体同定を宿主応答シグネチャーと厳密に結び付け、実用的な8遺伝子分類器を提示することで、精密医療としての敗血症診療を前進させる。
臨床的意義: 転写分類器や生体標識パネルにより、病原体クラスを早期推定し、抗菌薬選択、ソースコントロールのタイミング、付加療法（例：S. aureusでの内皮安定化）の個別化が可能となる。
主要な発見
- 血流感染症における宿主血中転写変動の41.8%は起因菌で説明された。
- 連鎖球菌の血流感染症では自然・獲得免疫活性化が最も強く、8遺伝子分類器が種間および外部コホートで妥当性を示した。
- E. coliの血流感染症はサイトカイン／全身炎症シグナルが最強で、S. aureusでは内皮活性化シグナルが最強であった。
方法論的強み
- RNA-seqとマイクロアレイによる探索・独立検証を複数コホートで実施
- トランスクリプトミクスと20種の血漿バイオマーカーを統合し経路活性化を三角測量
限界
- 観察研究であり、培養前後±1日の採血は初期治療や病勢の影響を受けうる
- ICU外や多菌種感染への一般化には検証が必要で、分類器の臨床有用性は前向き試験での評価が必要
今後の研究への示唆: 病原体分類器に基づく管理の前向きリアルタイム検証（適切治療までの時間、ソースコントロール、転帰への影響）や多菌種・真菌血症への拡張が望まれる。
2. 小児敗血症性ショックにおける平均血圧第5パーセンタイル対第50パーセンタイル目標：ランダム化比較試験
小児敗血症性ショック144例の非劣性RCTで、第5パーセンタイルの平均血圧目標は28日死亡率で第50パーセンタイルと同等であった。低目標群ではノルエピネフリン使用、血管作動薬投与期間、スコアおよびARDSの有病率が低下し、有害事象の増加は認めなかった。
重要性: ガイドライン上の循環動態目標に対しランダム化データを提供し、小児敗血症性ショックでの血管作動薬デエスカレーションの安全性を裏付ける。
臨床的意義: 小児敗血症性ショックの昇圧薬管理では、低い平均血圧目標（第5パーセンタイル）を選択することで、短期死亡率を悪化させずに薬剤曝露とARDSリスクを減らせる可能性がある。
主要な発見
- 28日全死亡は第5群と第50群で差なし（16.9% vs 23.2%，p=0.41）。
- 第50群でノルエピネフリン使用が多く（85% vs 67%，p=0.04）、血管作動薬投与期間も長かった（30.4±13.3 vs 18.8±10.8時間，p=0.001）。
- ARDS（急性呼吸窮迫症候群）の有病率は第50群で高かった（32.8% vs 16.9%，p=0.02）。
方法論的強み
- ランダム化・非劣性設計
- 死亡率、血管作動薬曝露、ARDSなど臨床的に重要な評価項目
限界
- 単施設・非盲検のため一般化可能性や実施バイアスの懸念
- インドの三次施設PICUで実施されており、多様な医療環境での検証が必要
今後の研究への示唆: 低い平均血圧目標の安全性・有効性を検証する多施設試験や、長期神経発達転帰の評価が求められる。
3. カルボキシペプチダーゼNおよびB2欠損は強毒性大腸菌敗血症マウスモデルで相反する影響を及ぼす
強毒性大腸菌敗血症モデルで、CPB2欠損は菌量増加にもかかわらず生存を延長し、CPN欠損は菌量減少にもかかわらず生存を短縮した。これは、CPNが過剰なC3a/C5a抑制の第一線であり、CPB2は主に局所でC3aを失活させることを示唆し、補体調節療法の示唆を与える。
重要性: 敗血症における補体制御での酵素特異的かつ相反する役割を明らかにし、カルボキシペプチダーゼの選択的標的化に示唆を与える。
臨床的意義: 敗血症における補体調節は、C3a/C5aの文脈依存的作用を踏まえ、CPN活性の強化やCPB2の無差別な阻害回避などの戦略が有用となり得る。
主要な発見
- CPB2欠損は生存を延長し、CPN欠損は生存を短縮した（野生型比較）。
- 二重欠損マウスでは肝障害と血小板減少が顕著で、CPN欠損マウスでは白血球減少を認めた。
- 菌量はCPB2欠損および二重欠損で増加し、CPN欠損で低下した。
方法論的強み
- 遺伝子欠損モデルにより酵素機能の因果的検証が可能
- 生存、臓器障害、血液学、菌量を含む包括的表現型評価
限界
- マウスモデルの所見はヒト敗血症へ直接は外挿できず、病原体や接種条件依存の影響があり得る
- 補体ペプチド（C3a/C5a）や下流シグナルは、抄録上は直接定量ではなく推定に留まる
今後の研究への示唆: 各種敗血症モデルで補体エフェクターの定量とCPB2/CPN薬理学的調節の検証を行い、大動物での安全性・有効性評価を経て臨床応用へ進める。