敗血症研究週次分析

本研究は、ドーパミンがDRD2–TLR4複合体を介してMAPK3–CREB1シグナルを調節し、ACOD1転写とPD-L1依存の免疫抑制を誘導することを示した。マウス細菌性敗血症ではドーパミン作動薬（プラミペキソール）の遅延投与でも致死率を低下させ、ドーパミン拮抗薬は転帰を悪化させた。患者データでもドーパミン–ACOD1軸の破綻が重症度と相関し、創薬可能な神経免疫標的を示す。

重要性: 神経伝達と免疫代謝を結ぶ創薬可能な神経免疫軸を機序的に解明し、動物と患者データで翻訳的根拠を示したため、ドーパミン作動薬の再目的化など新しい治療戦略の道を開く可能性がある。

臨床的意義: 細菌性敗血症の補助的免疫調節としてドーパミン作動薬（例：プラミペキソール）の評価を支持し、敗血症患者でのドーパミン拮抗薬使用に注意を促す。DRD2–ACOD1–PD-L1軸に沿ったバイオマーカーは患者層別化に有用となり得る。

複数のグラム陰性菌敗血症マウスモデルで、絶食誘導性ケトーシス（特にアセト酢酸）が抗菌薬効果を増強し、細菌排除と生存を改善した。機序としてアセト酢酸は細菌膜透過性を高め、陽電荷アミノ酸やプトレシンを枯渇させて抗菌薬致死性を増幅した。抗菌薬とケトン体の併用は絶食の有益性を再現した。

重要性: ケトーシス（アセト酢酸）という修飾可能な宿主体内代謝を明らかにし、主要なグラム陰性病原体に対する抗菌薬致死性を顕著に高める新たな補助療法パラダイムを提示したため、翻訳的可能性が高い。

臨床的意義: 抗菌薬の補助としてケトン体補充や代謝調節を試す初期ヒト試験の根拠を与える。臨床導入には安全性、タイミング、用量、患者選択（病原体、栄養状態等）の検討が必要である。

単一細胞トランスクリプトミクス、遺伝子欠損モデル、薬理学的検証により、マクロファージのZBP1（STAT1により誘導）はM1極性化と炎症浸潤を通じてLPS誘発の敗血症性心筋症を駆動することを示した。ZBP1の全身および髄系特異的欠損、STAT1阻害（フルダラビン）はM2への極性化を促し炎症を低下させ、心機能と生存を改善した。STAT1–ZBP1軸が治療標的として浮上した。

重要性: マクロファージ内在の薬理的に操作可能な経路（STAT1→ZBP1）を特定し、遺伝学的・薬理学的に機能回復を示したため、敗血症性心筋症という主要合併症に対する明確な翻訳的標的を提供する。

臨床的意義: STAT1阻害やZBP1を標的とする戦略の敗血症性心筋症予防・治療への応用を支持する。次段階はヒト心筋・敗血症コホートでのバイオマーカー検証と、多菌種性モデルでの安全性・有効性評価である。