敗血症研究週次分析

複数のマウス敗血症モデル（LPS、CLP）で、軽度の肺血栓形成は内皮ALOX15の持続発現を介して内皮アポトーシス、肺障害の重症度、死亡率を低下させた。内皮特異的なCRISPRノックアウト／過剰発現と脂質オミクスによるレスキュー実験により、ALOX15制御脂質が保護の因果因子として示唆された。一方、重度血栓や血小板減少は転帰を悪化させる。

重要性: 敗血症性肺障害で血栓が一律に有害であるという通念に挑戦し、内皮ALOX15軸とALOX15依存性脂質をトランスレーショナル標的として提示することで、ARDSにおける抗凝固試験の失敗に機序的根拠を与えた点で重要である。

臨床的意義: ARDS／敗血症性肺障害での一律な抗凝固は慎重に行うべきであり、内皮ALOX15の増強やALOX15依存性脂質の投与は、大型動物とヒトでの検証後に治療戦略として検討されるべきである。

機序的なマウス研究で、腸でプライミングされた好中球が門脈を介して移動しNETsを放出、クッパー細胞を活性化して敗血症時の肝障害を促進することを示した。PAD4依存的NETosisを障害するとクッパー細胞のiNOS発現が低下し、NET駆動のクッパー活性化が標的となり得る腸–肝免疫軸であることが支持された。

重要性: 腸でのイベントと敗血症性肝障害を因果的に結ぶ腸–肝免疫回路（腸プライミング好中球→NETs→クッパー活性化）を定義し、NETosisやクッパー細胞シグナルを治療標的として同定した点で重要である。

臨床的意義: PAD4／NETosis阻害薬やクッパー細胞調節薬の臨床評価の前臨床根拠を提供し、腸起点敗血症患者でNET関連バイオマーカーの測定を示唆する。

Forsythoside E（FE）はPKM2のK311に結合して四量体化を促進するアロステリック活性化因子として同定され、マクロファージの代謝を再プログラムして抗炎症性のM2極性化を誘導し、STAT3–NLRP3経路を抑制してマウスの敗血症性肝障害を有害事象なく軽減した。PKM2変異体とマクロファージ特異的遺伝子改変で機序の特異性が裏付けられた。

重要性: マクロファージを保護的表現型へ再配向させる創薬可能な免疫代謝メカニズム（PKM2四量体化）を解明し、敗血症性肝障害の宿主標的療法として新軸を提示した点で重要である。

臨床的意義: PKM2四量体化促進薬の創薬最適化と大規模前臨床モデルでの検証を支持し、PKM2標的小分子が敗血症における臓器障害軽減の補助的宿主標的療法となる可能性を示す。