年次レポート2025年1月1日〜12月31日
敗血症 2025年版
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概要
2025年の敗血症研究は、症候群全体を一律に治療する考え方から、生物学的に層別化された、時間依存性かつ臓器特異的な精密医療へと大きく転換した。大規模なヒト・マルチオミクス研究により、感染源、年齢、免疫状態、経時的な分子変化が敗血症の異質性を規定する主要因であることが示された。免疫崩壊、内皮障害、免疫代謝異常、パイロトーシス、ミトコンドリア機能障害について、バイオマーカーから機序、治療標的へとつながる研究が複数確立された。診断研究も、静的なリスク予測から、実装可能な分子検査、迅速な宿主応答モニタリング、病原体情報に基づく分類、治療反応の評価へと進展した。無作為化試験では、毛細血管再充満時間などの個別化された生理学的指標に基づく管理が患者中心アウトカムを改善し得る一方、高齢患者に対する一律の高血圧目標は有害となり得ることが示された。方法論の面では、治療反応差を目的としたマルチオミクス層別化と予測的エンリッチメントが、今後の敗血症試験の設計を変える可能性を示した。今年最も重要だった成果は、ガイドラインへの影響ではなく、敗血症を反復評価を要する生物学的に異なるエンドタイプの集合として再定義した科学的発見である。標的治療の多くはまだ前臨床段階であり、今後は前向き検証、標的関与、安全性評価が不可欠である。
選定論文
1. 単一細胞マルチオミクス解析により成人および小児敗血症の解剖学的特異的免疫特性を解明
この包括的なヒト参照研究は、敗血症の免疫生物学が感染部位と年齢によって規定されることを示した。共通する中核的特徴と同時に、感染源・年齢に固有の免疫状態を同定し、異質性の指標候補としてNR4A2関連シグネチャーを提示した。
重要性: 敗血症には普遍的な免疫応答が存在するという考えを、感染源と年齢を考慮したヒト免疫構造の概念へ置き換えた。統合データの広がりは、バイオマーカー探索と表現型選択型試験の基盤となる。
臨床的意義: 感染源および年齢に特異的な免疫シグネチャーは、患者層別化や試験登録を改善し得るが、臨床的有用性、検査の簡略化、前向きなアウトカム改善は未確立である。
主要な発見
- 単一細胞解析とマルチオミクス解析の統合により、感染部位特異的な免疫プログラムが同定された。
- 成人と小児の敗血症には共通する中核的特徴がある一方、年齢関連の異なる免疫状態も認められた。
- NR4A2関連シグネチャーが免疫異質性の候補マーカーとして示された。
方法論的強み
- 成人および小児のヒトコホートで複数の解析プラットフォームを統合した。
- 細胞情報、受容体情報、転写情報、血漿タンパク質情報を相互に関連付けた。
限界
- 大部分の所見は観察研究に基づいており、前向きな臨床検証が必要である。
- 複雑なマルチオミクスシグネチャーを迅速な日常検査へ移行することには課題がある。
今後の研究への示唆: 今後は、感染源および年齢に特異的な簡便検査を開発し、前向き試験で予測的エンリッチメント、治療選択、アウトカム評価を改善できるか検証すべきである。
成人および小児敗血症患者を対象に、単一細胞トランスクリプトーム解析、T細胞・B細胞受容体解析、CITE-seq、バルクRNA解析、血漿プロテオミクスを統合した。感染源は固有の免疫プログラムを形成する一方、年齢を超えて共通する中核的特徴も保持されることが示された。
2. マルチオミクス研究における目標指向型サブグループ同定による敗血症コンセンサスクラスターの導出
本研究は、単なる記述的類似性ではなく、治療反応の差に基づいて敗血症クラスターを導出する目標指向型サブグループ同定法を提示した。予測的エンリッチメント試験の方法論的基盤となる研究である。
重要性: 敗血症試験が過去に失敗してきた中心的理由の一つである治療効果の異質性に直接取り組んだ。今後の試験における登録集団の定義と標的治療の検証方法を変える可能性がある。
臨床的意義: 本手法は、特定の輸液戦略や宿主標的治療から利益を得る可能性が高い患者を同定し得るが、クラスターに基づく治療割り付けには前向き無作為化検証が必要である。
主要な発見
- 43施設1,327例のマルチオミクスデータを統合した。
- サブグループは記述的表現型ではなく、治療反応差を目的として最適化された。
- 外部検証により、輸液戦略およびウリナスタチンに関連する転帰差が示された。
方法論的強み
- 大規模多施設マルチオミクスデータに縦断情報を組み込んだ。
- サブグループ導出を治療利益の差に直接関連付け、外部検証を実施した。
限界
- 治療反応に関するシグナルは観察的であり、残余交絡の影響を受ける可能性がある。
- マルチオミクス枠組みを日常診療で迅速に実装することは容易ではない。
今後の研究への示唆: 今後は、予測的エンリッチメント設計を従来の登録方法と比較する前向き試験を行い、治療反応識別能を維持した簡略検査を開発すべきである。
43施設1,327例の縦断的トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、表現型データを統合した。従来のクラスタリングとは異なり、治療反応の差を最大化するようサブグループを最適化し、輸液戦略およびウリナスタチンに関連する生存差を外部検証した。
3. ARDSおよび敗血症炎症表現型の経時的マルチオミクスシグネチャーによる死亡関連経路の同定
本研究は敗血症の表現型解析を単一時点の測定から持続的な分子軌跡へと発展させた。死亡を免疫、代謝、レドックス、ミトコンドリア経路と関連付ける4つのシグネチャーを同定し、外部検証した。
重要性: 入院時の異常値だけでなく、持続する生物学的状態が臨床的に重要な敗血症エンドタイプと治療可能な時間窓を規定し得ることを示した。
臨床的意義: 反復分子プロファイリングにより、ミトコンドリア、代謝、インターフェロン、レドックス機能障害が持続する患者を同定できる可能性があるが、簡略検査と治療試験が必要である。
主要な発見
- 4つの持続的な死亡関連分子シグネチャーが同定された。
- シグネチャーは0日目から2日目まで持続し、ミトコンドリア機能障害に収束した。
- 独立した重症敗血症コホートで所見が外部検証された。
方法論的強み
- 経時的なメタボローム・トランスクリプトーム採取により、生物学的持続性を評価した。
- 独立外部検証により再現性を高めた。
限界
- 主に関連を示す研究であり、経路の因果的効果を証明するものではない。
- 高次元シグネチャーを臨床実装するには簡略化が必要である。
今後の研究への示唆: 今後の試験では、反復分子測定を用いて経路特異的介入の対象患者を選択し、生物学的持続性が治療反応を予測するか検証すべきである。
経時的メタボロームおよびトランスクリプトーム解析により、自然免疫、解糖系、脂肪酸酸化、インターフェロン抑制、レドックス生物学、ミトコンドリア機能障害に関わる4つの持続的な死亡関連分子シグネチャーを同定した。独立した重症敗血症コホートで外部検証した。
4. 敗血症のベッドサイド予測のための機械学習・遠心マイクロ流体プラットフォーム
分子悪化シグネチャーを自動化されたベッドサイド対応プラットフォームへ橋渡しした研究である。探索研究、大規模外部検証、デバイス開発を統合し、敗血症悪化の早期認識という時間依存性の高い課題に対応した。
重要性: バイオマーカー探索から実装可能な分子検査へ至る現実的な経路を示し、後ろ向き予測研究を超える方法論的進歩をもたらした。
臨床的意義: ICUへの早期紹介や監視強化を支援し得るが、前向きな臨床効果、ワークフロー統合、費用、抗菌薬適正使用への影響は未検証である。
主要な発見
- 6遺伝子Sepsetシグネチャーが24時間以内の悪化を予測した。
- 分類器は3,178例で外部検証された。
- 自動遠心マイクロ流体RT-PCRプラットフォームは感度約92～94%、特異度89%を達成した。
方法論的強み
- 大規模な外部検証コホートを用いた。
- 分子分類器を自動検査プラットフォームへ実装した。
限界
- 検査に基づく診療が臨床アウトカムを改善するかは前向きに検証されていない。
- 施設、集団、前分析条件によって性能が変動する可能性がある。
今後の研究への示唆: 前向き実装研究で、結果報告時間、アラート後の診療行動、抗菌薬使用、ICU転棟、患者アウトカムを評価すべきである。
24時間以内の臨床悪化を予測する6遺伝子Sepsetシグネチャーを開発した。586検体から導出し、3,178例で外部検証を行い、感度約92～94%、特異度89%の自動RT-PCR遠心マイクロ流体デバイスへ実装した。
5. 保存された免疫調節異常シグネチャーは感染重症度、感染前リスク因子、治療反応と関連する
極めて大規模な横断コホート研究により、感染前リスク、免疫状態、予後、治療反応を保存された42遺伝子シグネチャーで関連付けた。治療層別化のための拡張可能なヒト研究基盤を提供する。
重要性: 宿主の感染前脆弱性と急性期免疫応答を、検証済みの単一枠組みに統合した。基礎的リスクと急性敗血症生物学を分離する従来の考え方に疑問を投げかける。
臨床的意義: このシグネチャーは、ステロイドから利益を得る患者、または害を受ける患者を同定できる可能性があるが、臨床使用には治療選択試験が必要である。
主要な発見
- 42遺伝子Severe-or-Mildシグネチャーを12,026検体、68コホートで検証した。
- スコアは感染前リスク因子を重症度および死亡と関連付けた。
- ヒドロコルチゾン反応との異なる関連性を同定した。
方法論的強み
- 非常に大規模なサンプル数と複数コホートでの検証を実施した。
- リスク因子、分子状態、予後、治療反応を統合した。
限界
- 治療反応との関連は、無作為化された治療効果を意味しない。
- 臨床実装にはシグネチャーの簡略化と前向き有用性検証が必要である。
今後の研究への示唆: 前向き試験では、このシグネチャーを用いて治療群を選択し、免疫状態に基づく治療が利益とリスクのバランスを改善するか検証すべきである。
68コホート12,026検体を対象に、42遺伝子のSevere-or-Mildシグネチャーを検証した。このスコアは、年齢、性別、肥満、喫煙、併存疾患を重症度、死亡、ヒドロコルチゾン反応差と関連付け、免疫に基づく患者層別化の枠組みを確立した。
6. IGFBP6はprohibitin-2を介した免疫抑制によりマウス敗血症の抗感染性免疫崩壊を制御する
免疫崩壊について、ヒトでの関連、分子機序、治療介入を一連の流れとして確立した。IGFBP6はPHB2関連シグナルを介してマクロファージ動員と殺菌を障害し、経路の回復はマウス生存を改善した。
重要性: 免疫崩壊を、独立した治療可能性のある敗血症エンドタイプとして示す、非常に完成度の高い橋渡し研究である。
臨床的意義: IGFBP6は予後層別化や免疫回復治療試験の患者選択に利用できる可能性があるが、制御不能な炎症を悪化させない治療時期の検討が必要である。
主要な発見
- IGFBP6は複数のヒトコホートで診断および予後と関連した。
- IGFBP6はPHB2–STAT1–CCL2シグナルとマクロファージ走化性を障害した。
- PHB2またはAkt経路の回復により、マウスで細菌排除と生存が改善した。
方法論的強み
- 多施設ヒトコホートを細胞実験およびマウス実験と結び付けた。
- 治療的救済実験により経路の因果性を検討した。
限界
- 治療所見は依然として前臨床段階である。
- 免疫回復治療の最適な時期と安全性は不明である。
今後の研究への示唆: 今後は、前向きコホートでIGFBP6に基づくエンドタイプ分類を検証し、免疫崩壊型を慎重に選択した患者でPHB2–STAT1またはAkt標的治療を検討すべきである。
IGFBP6は多施設ヒトコホートで敗血症の診断および予後と関連した。IGFBP6はPHB2に結合し、STAT1依存性CCL2転写とマクロファージ走化性を障害し、Akt依存性殺菌活性を抑制した。敗血症マウスではPHB2–STAT1またはAkt経路の回復により治療的救済が得られた。
7. AIスクリーニングで同定したガスダーミンD孔阻害薬によるパイロトーシス遅延は炎症反応を軽減する
パイロトーシスを実行段階で制御する戦略を提示した。AIで発見されたペプチドは上流の炎症シグナルを保持しながらガスダーミンD孔を阻害し、実験モデルで死亡と周辺細胞の活性化を低減した。
重要性: 宿主標的治療を広範な炎症抑制から、炎症実行の終末段階を選択的に遮断する方法へ転換し、新たな治療設計原理を示した。
臨床的意義: ガスダーミンD孔阻害は上流の宿主防御を一部維持しながら炎症性障害を抑え得るが、薬物動態、免疫原性、病原体排除、治療時期の検討が必要である。
主要な発見
- SK56はマクロファージおよびヒト白血球でガスダーミンD孔を直接阻害した。
- SK56はエンドトキシン血症およびCLP敗血症モデルの生存を改善した。
- ヒト肺胞オルガノイドで周辺細胞の活性化と細胞死を低減した。
方法論的強み
- AIによる探索後、細胞、動物、ヒトオルガノイドで検証した。
- 上流炎症を一律に抑制せず、明確な実行段階を標的とした。
限界
- 有効性のエビデンスはすべて前臨床段階である。
- 抗菌防御と全身薬理への影響は不明である。
今後の研究への示唆: 今後はペプチドの安定性と送達法を最適化し、標的関与を確認するとともに、バイオマーカーで定義されたパイロトーシス型患者が特に利益を得るか検証すべきである。
AIでスクリーニングされたペプチドSK56は、上流のガスダーミンD切断やIL-1β産生を阻害せずに、ガスダーミンD孔を直接遮断した。ヒトおよびマウス細胞でパイロトーシスを低減し、エンドトキシン血症およびCLPモデルの生存を改善し、ヒト肺胞オルガノイドで周辺免疫活性化を抑制した。
8. 敗血症性ショック高齢患者における高平均動脈圧目標の有効性（OPTPRESS）：多施設実用的非盲検無作為化比較試験
高齢敗血症性ショック患者に一律の高い動脈圧目標が必要という仮定を、無作為化試験で直接検証した。高MAP戦略は死亡を増加させ、利益を示すサブグループは存在しなかった。
重要性: 重要性はガイドラインへの影響ではなく科学的知見にある。生理学的目標の強化が有害となり得ること、慢性高血圧だけでは急性期の高目標を正当化しないことを示した。
臨床的意義: 個別の臨床状況で明確な理由がない限り、高齢敗血症性ショック患者に一律の高MAP目標を設定すべきではない。昇圧薬関連虚血や不整脈を厳密に監視する必要がある。
主要な発見
- 高MAP戦略による有害性のため試験は早期中止された。
- 90日死亡率はMAP80～85 mmHg群39.3%、65～70 mmHg群28.6%であった。
- 慢性高血圧患者を含め、高い目標から利益を得たサブグループはなかった。
方法論的強み
- 患者にとって重要な死亡アウトカムを用いた多施設無作為化試験である。
- 実用的な登録設計により、広く用いられる生理学的管理の仮定を直接検証した。
限界
- 非盲検試験であり、早期中止された。
- 若年患者や高度に選択されたサブグループには一般化できない可能性がある。
今後の研究への示唆: 今後は年齢だけでなく、灌流状態、慢性血管疾患、心機能、臓器反応の表現型を用いて個別化された血圧目標を定義すべきである。
OPTPRESS試験では、65歳以上の敗血症性ショック患者518例を平均動脈圧80～85 mmHg群または65～70 mmHg群に無作為化した。有害性のため早期中止となり、90日死亡率は39.3%対28.6%で、利益を示すサブグループは認められなかった。
9. 早期敗血症性ショックにおける毛細血管再充満時間を標的とした個別化血行動態蘇生：ANDROMEDA-SHOCK-2無作為化臨床試験
ANDROMEDA-SHOCK-2は、簡便なベッドサイド灌流指標が早期蘇生を個別化できることを示す高水準エビデンスを提供した。利益は主として重要臓器サポート期間の短縮によって得られた。
重要性: ベッドサイドで精密生理学を実装し、血圧や乳酸だけを中心とする蘇生戦略に対して新たな方向性を示した。
臨床的意義: 標準化されたCRT指導下管理は昇圧薬および臓器サポートへの曝露を減らし得るが、訓練、標準化、患者選択、アウトカム監視が必要である。
主要な発見
- 19か国86施設から1,467例を登録した。
- CRT指導下蘇生は1.16のwin ratioを示した。
- 利益は明確な死亡低下よりも、重要臓器サポート期間の短縮によって主に説明された。
方法論的強み
- 大規模な国際多施設無作為化臨床試験である。
- 患者中心の階層的アウトカムにより、生存と臓器サポート負担の双方を評価した。
限界
- 死亡利益は明確ではなかった。
- CRT測定と反応プロトコルは、臨床医や施設により変動し得る。
今後の研究への示唆: 今後はCRT評価を標準化し、反応しやすい表現型を同定するとともに、統合的灌流評価や分子エンドタイプ分類と比較すべきである。
86施設1,467例を対象とする国際多施設無作為化試験で、毛細血管再充満時間を標的とする蘇生と通常診療を比較した。個別化戦略は28日階層的患者中心アウトカムを改善したが、主な要因は明確な死亡低下ではなく、重要臓器サポート期間の短縮であった。
10. 組織特異的血漿プロテオーム動態のためのヒトプロテオーム分布アトラス
循環タンパク質を組織および細胞起源に基づいて解釈するための基盤アトラスを構築した。非特異的炎症マーカーを超えて敗血症をモニタリングするための生物学的インフラを提供する。
重要性: 単一の診断検査ではなく、敗血症研究全体における臓器特異的バイオマーカー探索を体系化する再利用可能な参照プラットフォームである。
臨床的意義: 臓器特異的パネルは腎、肝、肺、内皮、免疫障害の同定に利用できる可能性があるが、検査の簡略化・迅速化と、アウトカムとの前向きな関連付けが必要である。
主要な発見
- 質量分析アトラスにより、血漿タンパク質を18臓器と8主要血液細胞種に対応付けた。
- 臓器濃縮シグネチャーを敗血症を含む6つの臨床コホートで検証した。
- 敗血症関連障害の臓器特異的表現型解析を支える枠組みを構築した。
方法論的強み
- 広範なプロテオーム解析に組織・細胞起源の注釈を付与した。
- 複数の独立臨床コホートで検証した。
限界
- アトラス単独では臨床的有用性や治療利益を証明しない。
- 質量分析ワークフローをベッドサイドへ展開することは容易ではない。
今後の研究への示唆: 今後は、アトラス由来シグネチャーを迅速な多項目検査へ変換し、臓器別モニタリングが治療選択と回復評価を改善するか検証すべきである。
質量分析により、循環タンパク質を18臓器および主要血液細胞集団の組織・細胞起源と対応付けるアトラスを作成した。敗血症を含む6コホートで疾患・臓器濃縮パネルを検証し、血漿変化を臓器特異的に解釈する枠組みを提供した。