敗血症研究月次分析
2025年6月の敗血症研究は、精密免疫学、介入可能な炎症シグナル経路、そして実装可能な診断技術に収束しました。保存的な42遺伝子SoMシグネチャは、ベースラインリスクと感染重症度を結び付けるとともに、ステロイドによる有害性を予測しました。一方で、CK2–PGK1–NLRP3–USP14というインフラマソーム経路や、NFIL3を介したクロマチン依存の炎症抑制機構が機序的に解明されました。臓器保護の観点では、SIRT1/3により制御される乳酸駆動のHADHAラクチル化が敗血症性心筋抑制を引き起こすこと、さらに迷走神経による脳—副腎—肺回路が肺炎症を抑制することが示されました。臨床では、6遺伝子Sepsetマイクロ流体検査や、迅速診断とステワードシップ連携を推奨するガイドラインにより、より早期で標的化された治療への移行が具体化しています。デバイス被覆やEV由来指標などのイノベーションは、表現型に基づく補助療法の可能性を強調します。
概要
2025年6月の敗血症研究は、精密免疫学、介入可能な炎症シグナル経路、そして実装可能な診断技術に収束しました。保存的な42遺伝子SoMシグネチャは、ベースラインリスクと感染重症度を結び付けるとともに、ステロイドによる有害性を予測しました。一方で、CK2–PGK1–NLRP3–USP14というインフラマソーム経路や、NFIL3を介したクロマチン依存の炎症抑制機構が機序的に解明されました。臓器保護の観点では、SIRT1/3により制御される乳酸駆動のHADHAラクチル化が敗血症性心筋抑制を引き起こすこと、さらに迷走神経による脳—副腎—肺回路が肺炎症を抑制することが示されました。臨床では、6遺伝子Sepsetマイクロ流体検査や、迅速診断とステワードシップ連携を推奨するガイドラインにより、より早期で標的化された治療への移行が具体化しています。デバイス被覆やEV由来指標などのイノベーションは、表現型に基づく補助療法の可能性を強調します。
選定論文
1. HADHAのラクチル化は敗血症による心筋抑制を促進する
敗血症心筋におけるリジンラクチル化を網羅的に同定し、HADHAのK166/K728ラクチル化が酵素活性を抑制し、ミトコンドリア機能とATP産生を障害して心筋収縮能を低下させることを示しました。SIRT1/3が修飾を制御し、部位特異的変異によりLPS/CLPモデルおよび細胞系で因果性が実証されました。
重要性: 乳酸シグナルを敗血症性心筋症に結び付ける介入可能な翻訳後修飾機構を提示し、乳酸を能動的修飾因子として再定義しました。HADHAラクチル化／SIRT1‑3軸を治療標的として強調します。
臨床的意義: ラクチル化の制御（SIRT1/3調節薬など）やHADHA機能の回復による敗血症性心筋抑制の予防・治療を促し、心筋ラクチル化の臨床検査化を後押しします。
主要な発見
- 1,127箇所のリジンラクチル化をマッピングし、83箇所が敗血症で差次的にラクチル化された。
- HADHAのK166/K728ラクチル化は酵素活性を抑制し、ミトコンドリア機能とATP産生を障害、収縮能を低下させた。
- SIRT1/3がHADHAラクチル化を制御し、部位特異的変異によりLPS/CLPおよび細胞モデルで因果性が確認された。
2. 保存された免疫失調シグネチャは、感染重症度、感染前リスク因子、および治療反応性と関連する
68コホート（12,026検体）の統合解析で、保存的な42遺伝子SoMシグネチャを検証。ベースラインリスクと感染重症度を結び付け、死亡や治療反応（ヒドロコルチゾンの潜在的有害性を含む）を予測し、薬剤や生活習慣で修飾可能であることを示しました。
重要性: 精密なエンドタイピングを実現し、免疫調節薬の有益性／有害性を予測しうる堅牢な免疫スコアを提示し、敗血症試験の設計を変え得ます。
臨床的意義: SoMスコアは、ステロイド使用や免疫調節薬選択の指針、反応者／非反応者の試験層別化に活用でき、前向き検証後にEHRへ組み込み可能です。
主要な発見
- 42遺伝子SoMシグネチャは、年齢・性別・肥満・喫煙・併存症などのリスクと感染重症度を関連付けた。
- SoMは死亡を予測し、ヒドロコルチゾンで有害となる可能性のある敗血症患者を同定した。
- このシグネチャは免疫調節薬や生活習慣介入で修飾可能であった。
3. 迷走神経刺激により誘導される神経免疫回路による急性肺炎症の抑制
求心性選択的迷走神経刺激は、孤束核と延髄吻側腹外側野を介する脳幹—副腎エピネフリン回路を作動させ、TLR7依存のマクロファージ活性化と肺への好中球動員を抑制しました。副腎摘除やエピネフリン阻害で保護効果は消失しました。
重要性: 中間因子が明確で、薬理・デバイスいずれでも介入可能な神経免疫経路を提示し、敗血症性肺炎症の軽減に新たな標的を示しました。
臨床的意義: 敗血症／ARDSの補助療法として、求心性選択的VNSや下流のアドレナリン調節の翻訳研究を支持します。安全性・患者選択・刺激条件の検討が必要です。
主要な発見
- 遠心性ではなく求心性VNSで、TLR7誘導のマクロファージ活性化と肺への好中球動員が抑制された。
- 保護効果には副腎由来エピネフリンとNTS/RVLMの脳幹核活性化が必要であった。
- 副腎摘除やエピネフリン遮断で効果消失し、アドレナリン系が創薬標的であることを示した。
4. 核内ストレス小体の新規集合はNFIL3を再配置・増強し、急性炎症反応を抑制する
ストレス誘導性核内ストレス小体がSatIII座位を再編成し転写機構をリクルートしてNFIL3発現を増強、炎症性サイトカインを抑制します。患者PBMCでの活性化は生存と相関し、クロマチン構造と免疫抑制を結び付けます。
重要性: 患者生存と関連するクロマチン依存の免疫制御軸（nSB–NFIL3）を解明し、免疫調整のバイオマーカー／標的を提示しました。
臨床的意義: NFIL3／SatIII活性化は免疫抑制の予後バイオマーカーとなり得、nSB構成要素（HSF1/BRD4相互作用など）の薬理学的制御が前臨床開発の対象となります。
主要な発見
- nSBの集合がSatIII座位を拡大し、NFIL3を含む近接遺伝子の発現を高めた。
- NFIL3上昇はクロマチン開放性を増しHSF1/BRD4をリクルートして炎症性サイトカインを抑制した。
- 敗血症患者PBMCでのNFIL3／SatIII活性化が生存と相関した。
5. PGK1はNLRP3をリン酸化し、解糖活性とは独立してインフラマソーム活性化を媒介する
CK2がPGK1のS271をリン酸化してPGK1のキナーゼ機能を活性化し、PGK1がNLRP3のS448/S449をリン酸化してUSP14をリクルート、脱ユビキチン化とインフラマソーム活性化を促進するという創薬可能なCK2–PGK1–NLRP3–USP14軸を示しました。
重要性: 解糖と独立してNLRP3を直接活性化するリン酸化カスケードを同定し、過剰炎症を調節する複数の介入点を提示しました。
臨床的意義: PGK1キナーゼ機能やUSP14リクルートの標的化により、敗血症のインフラマソーム媒介障害を抑制する戦略を示唆します。阻害薬開発とヒト組織・敗血症モデルでの検証が次段階です。
主要な発見
- CK2はPGK1のS271をリン酸化し、PGK1のキナーゼ活性化を促した。
- PGK1はNLRP3のS448/S449をリン酸化してUSP14をリクルートし、脱ユビキチン化と活性化を促進した。
- PGK1のキナーゼ機能やUSP14リクルートを阻害すると、インフラマソーム活性化とIL‑1β産生が減弱した。