敗血症研究月次分析

LPSおよびCLPマウス敗血症モデルで、心筋に豊富な加水分解酵素MacroD1の遺伝学的・薬理学的阻害は、ミトコンドリア複合体I活性と心筋の生体エネルギー予備能を保持し、パイロトーシスを減少させ、心機能を改善して死亡率を低下させました。機序的にはNdufb9の単一ADPリボシル化が増強され、複合体Iの安定化に寄与しました。

重要性: 翻訳後修飾を介した複合体I制御を敗血症性心筋症に結び付ける創薬可能標的としてMacroD1を提示し、遺伝学的・薬理学的に検証した点で重要です。

臨床的意義: 敗血症における心筋保護補助療法としての選択的MacroD1阻害薬開発を支持します。創薬化学、大動物検証、ヒト心組織・オルガノイドでの評価が次段階です。

ホモシステインとイタコン酸のAHCY触媒付加で生じるホモシシタコネートは炎症時に150倍以上増加し、MARSに結合してその機能を阻害、メチオニン代謝を再配線してN‑ホモシステイニル化を抑制し、NLRP3のユビキチン化を促進して敗血症モデルで治療効果を示しました。

重要性: 分子標的（MARS）が明確な新規抗炎症代謝物であり、in vivo有効性を伴って敗血症に対する代謝物・酵素制御療法の道を拓く点が重要です。

臨床的意義: ホモシシタコネートの増強やAHCY/MARS制御により、インフラマソーム駆動の早期病態を抑制し得ることを示唆します。薬物動態・安全性・送達最適化が必要です。

Src活性化はin vitroおよびマウス・ヒトの敗血症／膵炎試料でNET形成を駆動し、遺伝子欠損や薬理学的阻害によりNET形成、RAF/MEK/ERKシグナル、細胞内ROS、臓器障害が低下し、p‑Srcは予後と相関しました。

重要性: SrcをNET形成の上流制御因子として位置付け、キナーゼ阻害薬の転用や新規阻害薬開発によるNET媒介性臓器障害の軽減可能性を示します。

臨床的意義: NET関連臓器障害に対するSrc阻害薬の早期臨床評価を支持し、p‑SrcやNET指標を薬力学的評価項目として用いる戦略を示唆します。介入タイミングと安全性の検討が重要です。