敗血症研究月次分析

eCIRPにより誘導されるDLL4陽性好中球が内皮Notch1に結合し、肺内皮でZBP1駆動のPANoptosisを惹起して敗血症性ALIを増悪させる。Notch1由来の阻害ペプチド（NDI）はDLL4–Notch1相互作用を遮断し、内皮PANoptosisと血管漏出を抑制し、前臨床モデルで生存を改善した。

重要性: 自然免疫の不均一性を内皮細胞死に直結させる創薬可能な好中球–内皮相互作用を解明し、in vivoで生存利益を示す専用ペプチドを提示した。

臨床的意義: Notch1–DLL4標的化により内皮保護を通じて敗血症性ALIを予防・軽減し得る。安全性・薬物動態確認後のNDI様薬の早期試験が支持される。

敗血症におけるヘム蓄積がSTINGを直接活性化し、心内皮細胞の老化を促進して心機能回復を阻害する。STING阻害およびヘモペキシンによるヘム除去は内皮老化を抑制し、敗血症マウスの心機能転帰を改善した。

重要性: 溶血と敗血症関連心筋症を結ぶ介入可能なヘム–STING–老化経路を明らかにし、STING阻害薬とヘム除去の翻訳的可能性を示した。

臨床的意義: ヘム／STING活性のバイオマーカー開発と、心内皮保護・回復促進を目的としたヘモペキシンやSTING阻害の評価を後押しする。

入院時血漿IFNβが48時間以内の敗血症性DIC発症を予測し、機序的にはIFNβがマクロファージMALAT1を誘導してGPX4を抑制し、caspase-11活性化とGSDMD依存のPS露出を促進して免疫凝固を駆動した。マクロファージ特異的Malat1欠失はGPX4を回復させ、細菌誘発性凝固から保護した。

重要性: ベッドサイドで測定可能なIFNβを、MALAT1–GPX4–caspase-11という因果的マクロファージ機序に結び付け、早期凝固障害に対する予後評価と治療標的の双方を提供する。

臨床的意義: 入院時IFNβの検証によりDIC早期リスク層別化と試験エンリッチメントが可能となる。MALAT1阻害やGPX4回復戦略はcaspase-11依存の免疫血栓を軽減し得る。

多国間二重盲検RCT（n=276）で、免疫表現型に適合させた治療（アナキンラまたはIFN-γ）はプラセボに比べ主要な臓器機能改善を達成したが、28日死亡率の有意差は認めなかった。安全性ではアナキンラで貧血、IFN-γで出血が増加した。

重要性: 客観的免疫エンドタイピングが治療選択と臓器障害修飾に寄与し得ることを示した臨床的に画期的な証拠であり、実装可能な精密医療の道筋を示す。

臨床的意義: 高フェリチンや単球HLA-DRなどの早期エンドタイピング導入により標的免疫療法の候補選択を支援し、死亡率を主要転帰とする大規模試験と安全性監視の強化が必要である。

Piezo1→Ca2+/カルシニューリン→NFAT2–HDAC1→BHLHE40のカスケードがSLC7A11を上方制御し、シスチン取り込みを増加させて内皮にフェロトーシス抵抗性を付与する。内皮BHLHE40過剰発現はin vivoで肺血管漏出、好中球浸潤、サイトカイン放出を抑制した。

重要性: 内皮のフェロトーシスを抑制するin vivo実証済みの機械受容経路を提示し、敗血症における宿主指向戦略を補完する。

臨床的意義: SLC7A11やPiezo1経路調節薬などの創薬可能な標的を示し、血管保護治療の指針となる内皮フェロトーシスのバイオマーカー開発を促す。